Sideroblastisk anæmi er en type anæmi, der er kendetegnet ved et reduceret jernindhold i røde blodlegemer på grund af det faktum, at knoglemarven ikke bruger den til hæmoglobinsyntesen. Her er hvad det er, og hvad sygdommen viser sig, vil vi fortælle nedenfor.
Hvorfor sideroblastisk anæmi opstår
De vigtigste årsager til sygdommen er:
- arvelige faktorer. Der er en genetisk disponering i 50% af tilfældene. Sygdommen er knyttet til X-kromosomet eller arvet på en autosomal dominerende måde;
- forgiftning med bly, alkohol, chloramphenicol;
- autoimmune sygdomme;
- tumorprocesser;
- behandling med tuberkulostatiske stoffer;
- ældre alder. Mennesker i denne alderskategori har ofte en idiopatisk erhvervet form af sideroblastisk anæmi, hvis årsager ikke er fuldt ud etableret.
Hvad sker der i kroppen med sideroblastisk anæmi
I hjertet af den patologiske proces, der forekommer i kroppen på grund af sideroblastisk eller siderokromatisk anæmi, er der en overtrædelse af jernudnyttelsesprocesser med dets normale indhold i blodserumet. Dette fører til en krænkelse af syntesen af protoporphorin - et stof, der kombineres med jernionen og omdannes til heme, som er en del af hæmoglobin.
Tilsammen fører disse faktorer til dannelse af sideroblaster i knoglemarv - røde blodlegemer stamceller, ispedd jerngranulat i form af en ring. Samtidig aflejres jern (hæmosiderose) i organer som lever, lunger, bugspytkirtel og hjerte, hvilket fører til krænkelse af deres funktioner.
Symptomer på Sideroblastisk anæmi
De første tegn på arvelige former vises i barndommen og ledsages af klager over svaghed, hovedpine, nedsat hukommelse, øget træthed, skødesløshed, dårlig skolepræstation. Ved undersøgelse findes lys i huden såvel som en stigning i leveren og milten.
Voksne patienter kan klage over svaghed, træthed under træning. Den lyserøde hud, der kan have en jordgrå farvetone, er bemærkelsesværdig, hos en tredjedel af patienterne er hepatolienalt syndrom muligt. Historie om kontakt med bly, langvarig brug af medikamenter og samtidige sygdomme.
Efterhånden som sideroblastisk anæmi udvikles i alle kategorier af patienter, observeres der tegn over hæmosiderose over tid, hvilket fører til arytmier, diabetes mellitus og lungesvigt..
Hvordan sideroblastisk anæmi opdages
Hvis du bemærker symptomer på sygdommen, skal du straks konsultere en læge.
For at afklare diagnosen er det nødvendigt at udføre en række tests:
- generel blodprøve - viser et nedsat hæmoglobin og farveindeks, et fald i antallet af retikulocytter;
- en biokemisk blodprøve vil indikere et normalt eller forhøjet niveau af serumjern, højt ferritinantal;
- knoglemarvsprik, hvor sideroblaster vil blive bestemt;
- leverbiopsi, som detekterer ophobning af jern i cellerne.
Hvordan er behandlingen
Faktorer, der bidrager til kronisk forgiftning (bly, alkohol), skal om muligt udelukkes..
Behandlingsplanen inkluderer introduktion af vitamin B6 (pyridoxin) i to måneder. Med en pyridoxinresistent form ordineres anabolske medikamenter, der udsættes for at fjerne overskydende jern. Blodtransfusion er ekstremt sjælden og i alvorlige tilfælde..
Siderocytter og sideroblaster
Siderocytter og sideroblaster er erytrocytter og erythro- og normoblaster, der indeholder ikke-hæmoglobinjern i cytoplasmaen i form af hæmosiderin og ferritin. I perifert blod overstiger antallet af sidocytter ikke 1,1% og gennemsnit 0,56-0,64%; i knoglemarven er de lidt mere - 0,2-2,1%. Antallet af sideroblaster (erythrokaryocytter) i knoglemarven er 21,3-26,1%.
Tælling af antallet af siderocytter og sideroblaster anvendes til den differentielle diagnose af anæmi. Antallet af siderocytter og sideroblaster med jernmangelanæmi falder, undertiden til deres fuldstændige fravær. I disse tilfælde reduceres transporten af ikke-hæmoglobinjern til erythronormocytter, og enzymmekanismen, der inkluderer jern i hæmoglobinmolekylet, fungerer normalt, og det er derfor ikke nok for røde blodlegemer. Den terapeutiske anvendelse af jern i disse tilfælde gendanner hurtigt det normale antal sideroblaster..
Antallet af sideroblaster i knoglemarven stiger med øget transport af ikke-hæmoglobinjern til erythronormocytter, hvis hæmoglobinsyntesen forbliver normal (hæmolytisk anæmi); deres antal stiger også, hvis ikke-hæmoglobin jerntransport forbliver normal, og hæmoglobinbiosyntesen er nedsat (blyforgiftning, thalassæmi, megaloblastisk anæmi, ildfast sideroblastisk anæmi osv.).
Kapitel 3 GENERELLE KLINISKE UNDERSØGELSER
Urin Klinisk undersøgelse af urin
Generel klinisk undersøgelse af urin inkluderer bestemmelse af fysiske egenskaber, kemisk sammensætning og mikroskopisk undersøgelse af sediment.
Når man studerer de fysiske egenskaber ved urin, vurderes dens mængde, farve, gennemsigtighed, densitet.
Beløb. I den normale daglige mængde urin er 0,8-2,0 liter, i gennemsnit ca. 1500 ml.
En stigning i den daglige diurese observeres med konvergens af ødemer, med diabetes og diabetes insipidus.
Faldet i daglig diurese er resultatet af rigelig sved, overdreven diarré og opkast. Den mest almindelige årsag til reduktion af den daglige diurese er stigningen i ødem uanset deres oprindelse. Et markant fald i diuresis-oliguri (mindre end 600 ml pr. Dag); mangel på urin eller dens mængde højst 50 ml pr. dag - anuri. I overensstemmelse med årsagen til anuri, skelnes følgende former.
Prerenal anuri - forekommer på grund af ekstrarenale årsager: med alvorligt blodtab, med akut hjerte- og vaskulær insufficiens (chok), med ukuelig opkast, svær diarré.
Nyre (sekretorisk) anuri er forbundet med en patologisk proces i nyrerne og kan forekomme med akut nefritis, nekronefrose, med transfusion af inkompatibelt blod med svær kronisk nyresygdom.
Obstruktiv (ekskretorisk) anuri er forbundet med fuldstændig blokering af begge urinledere med nyresten eller ved komprimering af tumorer, der udvikler sig i nærheden af urinlederne (kræft i livmoderen, vedhæng, prostata, blære, metastaser fra andre organer).
Det er vigtigt at skelne fra isuria fra anuria - urinretention i blæren på grund af umuligheden eller utilstrækkeligheden af selvudladning (adenom, prostatacancer, inflammatoriske sygdomme i prostata, urethral strengering osv.).
Farve. Derudover er urinens farve strågul. Det skyldes indholdet af urinpigment i det - urokrom.
Farveændringen kan være resultatet af isoleringen af farvestoffer, der dannes under organiske ændringer eller under påvirkning af fødevarekomponenter, medikamenter og kontrastmidler.
Den røde farve eller farven på kødhældninger kan hovedsageligt være forårsaget af makrohematuri eller hæmoglobinuri, sjældnere anæmi som følge af blyintoksikation samt tilstedeværelsen af myoglobin, porphyrin, medikamenter eller deres metabolitter i urinen.
Mørk gul farve, undertiden med en grøn eller grønbrun farve, er forårsaget af udskillelsen af bilirubin i urinen med parenchymal og obstruktiv gulsot.
Den grøngul farve er forbundet med et højt indhold af pus i urinen..
Beskidt brun eller grå på grund af pyuri i en alkalisk urinreaktion.
Mørk, næsten sort, farve er forårsaget af hæmoglobinuri i akut hæmolytisk anæmi eller homogentizinsyre i alkaptonuri; undertiden melanin med melanom, melanosarkom.
Den hvidlige farve skyldes tilstedeværelsen i urinen af en stor mængde fosfater (phosphaturia), udskillelsen af fedt i urinen under invasionen af parasitten Filaria (lipuria).
Gennemsigtighed: Normal urin er klar.
Urolighed af urin kan være resultatet af tilstedeværelsen af røde blodlegemer, hvide blodlegemer, epitel, bakterier, fedtdråber og udfældning af salte; gennemsigtighed afhænger også af koncentrationen af salt, slim, pH, opbevaringstemperatur i urin (lav temperatur bidrager til tab af salte).
Densitet. Normalt er udsving i løbet af dagen 1.008-1.025 g / l og højere. De vigtigste årsager, der fører til krænkelser af urintætheden, er anført i tabellen. 3.1.
Tabel 3.1. Sygdomme og tilstande, hvor densiteten kan være nedsat
Sideroblaster i knoglemarven
Ordet "anæmi" på det medicinske sprog betyder et fald i hæmoglobin eller anæmi, og "ildfast" eller stabil, betyder, at ingen vitaminer, jernpræparater, diæt kan rette situationen og hæve hæmoglobin. Sprængninger er de yngste blodlegemer, og sideroblaster er sprængninger med nedsat intern jernmetabolisme, der ses som en speciel ring omkring cellekernen.
Ildfast anæmi med ringformet sideroblaster (RAX) er en type myelodysplastisk syndrom, hvor hæmoglobin mindskes, og sideroblaster vises i knoglemarven på grund af nedsat modning af røde blodlegemer hos patienten. RAX påvirker 3-11% af alle patienter med myelodysplastisk syndrom. Den sædvanlige alder for patienter er fra 60 til 73 år.
Diagnose
Diagnosen "ildfast anæmi med ringformede sideroblaster" stilles, hvis patienten ikke finder andre grunde til at ændre blodets sammensætning, og samtidig afslører de typiske ændringer i knoglemarven (først ser de ringformede sideroblaster). Patienten undersøges grundigt: De foretager en cytologisk, cytogenetisk og histologisk undersøgelse af knoglemarven og andre specielle tests for at forstå, hvor hurtigt overgangen fra anæmi til akut leukæmi forekommer, og hvad er de aktuelle behandlingsmuligheder for denne patient. RAX er en diagnose af udelukkelse, det vil sige, når alle andre årsager til hæmoglobin falder og knoglemarvsændringer udelukkes.
Behandling
Hvis patientens blod er lidt ændret, og han føler sig normalt, kan behandlingen blive forsinket. Derefter om nødvendigt foretage en transfusion af blod eller dets komponenter. Hvis patienten over tid har harbende for overgangen fra anæmi til akut leukæmi, udføres behandlingen i henhold til ordningerne med ildfast anæmi med et overskud af sprængninger. Hvis sygdommen blev til akut leukæmi, er akut leukæmi allerede behandlet. Unge patienter kan behandles med en stam (maternel) blodcelletransplantation. Verdensstatistikker viser, at patienter i gennemsnit lever op til ni år i gennemsnit. Det afhænger af forskellige faktorer..
Hæmatologi-myelodysplastisk syndrom
I slutningen af 30'erne og begyndelsen af 40'erne i det tyvende århundrede tiltrakkede en gruppe sygdomme manifesteret ved anæmi, der var ildfast mod enhver terapi, forskernes opmærksomhed. Patienter med en sådan patologi reagerede ikke på behandling med jernpræparater, B-vitaminer og folsyre, hvilket gav grund til at bruge udtrykket "ildfast anæmi" for at henvise til denne sygdom. I den indenlandske litteratur blev disse sygdomme normalt betragtet under betegnelsen "akrestic anæmi".
Observation af patienter med ildfast anæmi afslørede i nogle tilfælde fænomenet med en stigning i antallet af sprængceller i knoglemarven op til 30%. Sådanne patienter begyndte at blive opdelt i en gruppe kaldet "pre-leukæmi", "lav procentdel leukæmi" eller "sovende leukæmi". Ved at afgrænse dem fra kendte knoglemarvsygdomme, der opstår med høj (større end eller lig med 30%) knoglemarvsblastose, akut leukæmi. Nogle patienter i denne gruppe udviklede efterfølgende akut leukæmi (antallet af sprængninger i knoglemarven oversteg 30%).
Yderligere undersøgelser har afsløret hos patienter med terapiresistent anæmi, både med en stigning i antallet af sprængceller i knoglemarven og uden, et antal træk. Disse træk var primært relateret til knoglemarvsmorfologi (overtrædelse af arkitektonikken for hæmatopoietiske vækster, ændringer i stromalvæv, tegn på hæmatopoietisk celledysplasi). Derudover blev der ofte udført en ændring i karyotypen af hæmatopoietiske celler, når man udførte en cytogenetisk undersøgelse hos sådanne patienter..
De cytogenetiske og enzymatiske metoder beviste den klonale (tumor) natur af sygdommen. Et karakteristisk træk ved celler, der stammer fra en tumorklon i myelodysplastisk syndrom, er deres morfologiske og funktionelle mindreværd.
Yderligere observationer gjorde det muligt at fastslå, at myelodysplastisk syndrom er en heterogen gruppe. Hos patienter med myelodysplastisk syndrom blev der observeret signifikante forskelle i sværhedsgraden af kliniske manifestationer, varigheden af sygdomsforløbet (betingelser for overlevelse af patienter), i hyppigheden og hastigheden af malignitet i sygdommen - omdannelse til akut leukæmi. Forskelle i sygdomsforløbet krævede forskellige taktikker af patienthåndtering, dvs. der var behov for at identificere uafhængige nosologiske former.
For at udpege denne gruppe sygdomme blev udtrykket "myelodysplastisk syndrom" anvendt inden for rammerne af hvilke fem uafhængige nosologiske former (sygdomme) blev beskrevet.
Myelodysplastic syndrom (MDS) er en gruppe knoglemarvsygdomme, der er klonale i naturen og opstår som et resultat af en stamcellemutation. I dette tilfælde bevarer efterkommere af den muterede stamcelle evnen til at differentiere til modne celler. Imidlertid er differentieringsprocessen ineffektiv, som et resultat af, at modne blodceller ændres morfologisk, reduceres i antal og svækkes i funktion.
I dag accepteres MDS-klassificeringen udviklet af den fransk-amerikansk-britiske forskningsgruppe (FAB) og offentliggjort i 1982. Klassificeringen er baseret på fire funktioner:
-- antallet af sprængninger i knoglemarven;
-- antallet af sprængninger i perifert blod;
-- antallet af atypiske (ringformede) sideroblaster i knoglemarven;
-- antallet af monocytter i perifert blod.
Dette sæt funktioner giver os mulighed for at opdele en gruppe af lignende sygdomme i uafhængige nosologiske former (tabel 1), der adskiller sig i hyppighed af forekomst, løbetid, sandsynligheden for malignitet (omdannelse til akut leukæmi) og kræver forskellige taktikker til behandling af patienter. Hyppigheden af forekomst af forskellige sygdomme, der er tildelt i MDS-gruppen, overlevelsestid for patienter og sandsynligheden for omdannelse til akut leukæmi er vist i tabel 2.
Tabel 1. FAB-klassificering af myelodysplastisk syndrom (ifølge Bennett et al., 1982).
a) antallet af sprængninger i knoglemarven er mindre end 5%
b) antallet af ringformede sideroblaster i knoglemarven er mindre end 15%
c) antallet af sprængninger i perifert blod er mindre end 1%
g) antallet af monocytter i det perifere blod er mindre end 1x10 ^ 9 / l
2. Ildfast anæmi med ringformede sideroblaster:
a) antallet af sprængninger i knoglemarven er mindre end 5%
b) antallet af ringformede sideroblaster i knoglemarven er ikke mindre end 15%
c) antallet af sprængninger i perifert blod er mindre end 1%
g) antallet af monocytter i det perifere blod er mindre end 1x10 ^ 9 / l
3. Ildfast anæmi med overskud af sprængninger:
a) antallet af sprængninger i knoglemarven er mere end 5%, men mindre end 20%
b) antallet af ringformede sideroblaster i knoglemarven er mindre end 15%
c) antallet af sprængninger i perifert blod er mindre end 5%
g) antallet af monocytter i det perifere blod er mindre end 1x10 ^ 9 / l
4. Ildfast anæmi med et overskud af sprængninger på transformationsstadiet:
a) antallet af sprængninger i knoglemarven er mere end 20%, men mindre end 30%
b) antallet af ringformede sideroblaster i knoglemarven er mindre end 15%
c) antallet af sprængninger i perifert blod er mindre end 1%
g) antallet af monocytter i det perifere blod er mindre end 1x10 ^ 9 / l
5. Kronisk myelomonocytisk leukæmi:
a) antallet af sprængninger i knoglemarven er mindre end 20%
b) ethvert antal ringformede sideroblaster i knoglemarven er ethvert
c) antallet af sprængninger i perifert blod er mindre end 5%
d) antallet af monocytter i perifert blod er ikke mindre end 1x10 ^ 9 / l
Tabel 2. Hyppigheden af forekomst af hver af de nosologiske varianter af MDS, varigheden af overlevelse og sandsynligheden for transformation til akut leukæmi.
hyppighed (%) overlevelse (måneder) sandsynlighed (%)
1. Refraktær anæmi: 25 37 11
2. Ildfast anæmi med ringformede sideroblaster: 18 49 5
3. Ildfast anæmi med overskud af sprængninger: 28 9 23
4. Ildfast anæmi med overskydende sprængninger
på transformationsstadiet: 12 6 48
5. Kronisk myelomonocytisk leukæmi: 17 22 20
Epidemiologi. MDS er en patologi i den ældre aldersgruppe. 80% af MDS-tilfælde forekommer hos personer over 60 år. I europæiske lande er der blandt folk i alderen 50–69 år gamle 40 nye tilfælde af MDS registreret pr. 1 million af befolkningen, og blandt personer 70 og ældre, 150 nye tilfælde per 1 million af befolkningen.
Ætiologi. På trods af adskillige undersøgelser forbliver årsagerne til udviklingen af MDS stort set uklare. I gruppen af etiologiske faktorer overvejes faktorer, der kan forårsage cellemutationer og derved føre til udvikling af en tumor: vira, ioniserende stråling, kemiske midler. Indtil videre er der ikke fastlagt etiologiske faktorer, der er specifikke for MDS. I nogle tilfælde foregår udviklingen af MDS med kemoterapi af solide tumorer.
Patogenese. Udgangspunktet i udviklingen af MDS er en stamcellemutation. Efterkommere af de muterede celler får en biologisk fordel i forhold til normale hæmatopoietiske celler, hvilket tillader dem fuldstændigt at kolonisere knoglemarven og fortrænge normale hæmatopoietiske celler. Et karakteristisk træk ved en blodstamcellemutation i MDS er den delvise bevarelse af dens efterkommere af evnen til at modne til modne blodceller. Modningsprocessen er imidlertid ineffektiv, hvilket fører til et fald i antallet af modne celler i det perifere blod. Ud over kvantitative ændringer i sammensætningen af perifere blodlegemer finder der også et fald i deres funktionelle aktivitet sted..
En vigtig rolle i udviklingen af en patologisk klon af hæmatopoietiske celler spilles af det stromale mikromiljø, men specifikke mekanismer til involvering af stromvæv i den patologiske proces i MDS er imidlertid stadig ikke godt forstået..
Den ineffektive karakter af hematopoiesis (hematopoiesis dysplasia) har et veldefineret morfologisk ækvivalent - en ændring i både de morfologiske tegn på hæmatopoietiske celler og deres placering i knoglemarvshulen (en ændring i arkitektonikken). Den tredje komponent i morfologiske tegn på hæmatopoiesis-dysplasi dannes ved ændringer i stromalvæv. De vigtigste morfologiske tegn på hæmatopoiesisdysplasi er vist i tabel 4 og tabel 5.
Tabel 4. Morfologiske tegn på hæmatopoiesisdysplasi i undersøgelsen af knoglemarvsaspirat (ifølge Bartl R, Frisch B og Baumgart R, 1992).
-- store megakaryocytter med en eller flere små runde kerner
-- udvidelse af blastceller
-- hypo- og hypergranularitet
-- basofili af cytoplasma hos modne celler
-- ringkerne eosinofiler
-- monocytter med flere aflange cytoplasmatiske lober
-- afsurofilny granuler i cytoplasmaet
Nedenfor er nogle fotos, der illustrerer de morfologiske tegn på hæmatopoiesis-dysplasi..
Figur 1. Dysplasi af en erythroid spirer i knoglemarven: megaloblastoiditet, asynkroni af kerner, Joli-krop.
Figur 2. Dysplasi af en megakaryocytisk kim i knoglemarven: mikromegakaryocyt.
Figur 3. Dysplasi af en granulocytkim i knoglemarven: en signifikant reduktion i antallet af granuler.
Figur 4. Knoglemarv af en patient med ildfast sideroblastisk anæmi: ringformede sideroblaster.
Tabel 5. Histologiske tegn på hæmatopoiesisdysplasi i undersøgelsen af knoglemarvsbiopsi (ifølge Bartl R, Frisch B og Baumgart R, 1992).
Knoglemarvscelle:
-- hypercellulær (over 50% af tilfældene)
-- normocellular (30-40% af tilfældene)
-- hypocellulær (mindre end 20% af tilfældene)
-- atypisk lokalisering af umodne forgængere
-- atypisk lokalisering af forløbere for røde blodlegemer
-- atypisk lokalisering af megakaryocytter
-- intravaskulær arrangement af hæmatopoietiske celler
-- udvidelse af sinusoider med sklerose i væggene
-- introstitiel og paramegakaryocytisk fibrose
-- mast celleforstørrelse
-- øget knogletransformation
I den neoplastiske klon kan sekundære cellemutationer forekomme. I nogle tilfælde fører dette til udviklingen i knoglemarven af en klon af hæmatopoietiske celler, der har mistet evnen til at modnes mere end hæmatopoietiske celler fra den forrige klon. Den morfologiske ækvivalent af denne begivenhed er en stigning i antallet af umodne celler - sprængninger - i knoglemarven. Hvis antallet af sprængninger i det cytologiske præparat af knoglemarven overstiger 30%, taler de om transformation til akut leukæmi. Det skal forstås, at denne situation ikke betyder udviklingen af en ny (anden) sygdom, men er en logisk fortsættelse af forløbet af denne nosologiske foma af myelodysplastisk syndrom under overholdelse af loven om tumorprogression. Transformation til akut leukæmi i MDS svarer til udviklingen af eksplosionskrisen ved kronisk myelogen leukæmi.
En digression bør gøres og præciseres, at vi i denne situation støder på terminologiske vanskeligheder, der er meget karakteristiske for hæmatologi. Udtrykket "akut leukæmi" skjuler to ikke-identiske begreber. Det første koncept er akut leukæmi som en uafhængig, primær opståen knoglemarvssygdom, der er kendetegnet ved det fulde tab af modning af tumorceller. Det andet koncept er akut leukæmi som et trin i udviklingen af myelodysplastisk syndrom, når tumorceller oprindeligt bevarer evnen til at differentiere til modne blodlegemer og mister denne evne først efter gentagne mutationer. For at undgå mulige misforståelser foreslås det at bruge udtrykket "de novo akut leukæmi" for at indikere den første situation (akut leukæmi, der opstod uafhængigt), og for at henvise til den anden situation, udtrykket "akut leukæmi udviklet (transformeret) fra et tidligere myelodysplastisk syndrom". Udviklingen af akut leukæmi er ikke et obligatorisk trin under MDS. Hyppigheden af forekomst af denne begivenhed er forskellig for sygdomme, der danner MDS-gruppen, og afhænger af graden af tumorceller, der mister deres evne til at modnes i begyndelsen af sygdommen.
Den vigtigste patogenetiske hændelse i MDS er således udseendet af en neoplastisk klon med en delvis nedsat modningsevne som et resultat af en blodstamcellemutation. En tumorklon fortrænger normale hæmatopoietiske celler fra knoglemarven, og hæmatopoiesis i knoglemarven udføres kun af efterkommere af den muterede celle. Som et resultat af de beskrevne processer er modne blodlegemer af tumoroprindelse, reduceret i antal og svækket i funktion. Over tid kan sekundære mutationer forekomme i tumorceller, hvilket fører til et fuldstændigt tab af evnen hos disse celler til at modnes - den sidste fase af udviklingen af MDS sæt i at henvise til udtrykket "akut leukæmi udviklet fra tidligere MDS".
Det kliniske billede. Det kliniske billede med forskellige former for MDS er ens og bestemmes stort set af perifert blodantal. Ændringer i perifert blod afhænger direkte af graden af krænkelse af modningen af hæmatopoietiske celler. Anæmi er et konstant og obligatorisk symptom. Det er kendetegnet ved hyperchromia (højt farveindeks) og makrocytose. Niveauet af hæmoglobinfald kan variere fra moderat til signifikant. Patientens velbefindende afhænger af graden og hastigheden af stigning i anæmi. Med et langsomt fald i hæmoglobin formår kroppen at tilpasse sig hypoxi, og antallet af klager hos patienter kan være minimalt. Hvis anæmi udvikler sig hurtigt, klager patienter over generel svaghed, træthed, hjertebanken, åndenød. Forløbet af koronar hjertesygdom kan forværres, tegn på hjertesvigt vises.
Et fald i antallet af modne granulocytter (neutropeni) såvel som deres funktionelle svigt medfører infektiøse komplikationer. 10% af patienterne udvikler stomatitis, tandkødsbetændelse, lungebetændelse, urinvejsinfektion, abscesser af forskellig lokalisering, sepsis. Hos 20% af patienterne i denne gruppe forårsager infektiøse komplikationer død. De mest forskellige komplikationer af bakteriel karakter, hvis årsagsmidler er Escherichia coli, Pseudomonas pyocyanea, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus og Streptococcus fecalis. Også meget ofte alvorlige infektiøse komplikationer er forårsaget af Pneumocystic carinii, Cryptococcus neoformous, Candida albicaus, Aspergillus fumigatus og cytomegalovirus, som er forbundet med den funktionelle mindreværd af T-lymfocytter i MDS.
Klinisk signifikant trombocytopeni (som fører til udvikling af hæmoragisk diathese med petechial-plettet type blødning) forekommer hos 15% af MDS-patienter. I halvdelen af dem forårsager blødning eller blødning død. I nogle tilfælde kan der forekomme trombocytose hos patienter med refraktær anæmi. Manifestationer af det hyperplastiske syndrom i form af splenomegaly, hepatomegaly, lymfadenopati og specifikke hudlæsioner (leukemider) forekommer hovedsageligt hos patienter med CML.
Splenomegaly forekommer hos 17% af disse patienter, hepatomegali hos 13% og leukemider hos 10%.
Diagnosticering. Udgangspunktet for en diagnostisk søgning er som regel klager relateret til et fald i hæmoglobinniveauer understøttet af påvisning af hyperkromisk, makrocytisk anæmi i undersøgelsen af perifert blod. Identifikation under den indledende undersøgelse sammen med anemiske klager, fænomenerne med hæmoragisk diathese og / eller hyperplastisk syndrom giver os mulighed for at danne en idé om
patologi af blodsystemet, selv før resultaterne af laboratorieundersøgelser opnås. Tilstedeværelsen af bi- eller tricitopeni i det perifere blod er en absolut indikation for morfologisk undersøgelse af knoglemarven. I undersøgelsen af knoglemarvsaspirat hos patienter med MDS bestemmes i de fleste tilfælde hyperplasi af alle hæmatopoieseceller, og tegn på celledysplasi påvises nødvendigvis (se "Myelodysplastisk syndrom. Del 1"). Den histologiske undersøgelse af knoglemarven opnået ved trepanobiopsy har det maksimale informationsindhold. Histologisk undersøgelse afslører et meget specifikt morfologisk billede for MDS.
Som en hjælpediagnostisk metode kan en cytogenetisk undersøgelse af karyotypen af hæmatopoietiske celler anvendes. Forskellige kromosomale sammenbrud detekteres hos 48% af patienterne med MDS. Hyppigheden af karyotype abnormiteter varierer afhængigt af den nosologiske variant af MDS. Så hos patienter med RA opdages kromosomale nedbrud i 30% af tilfældene og hos patienter med RAIBtrans hos 60%. Identifikation af kromosomale abnormiteter er af stor betydning for bestemmelse af prognosen for sygdomsforløbet.
Den mest almindelige karyotypeændring hos patienter med RA er sletning (tab) af en del af den lange arm i det femte kromosom (5q-). Denne anomali opdages oftere hos kvinder (forholdet mellem mænd og kvinder blandt patienter er 1: 5). Patienter med en sådan kromosomnedbrydning er kendetegnet ved udtalt morfologiske abnormiteter af megakaryocytter (mikromegakaryocytter), perifer blodtrombocytose og et ret gunstigt forløb af sygdommen med en lav frekvens af transformation til akut leukæmi.
Diagnosen består af en morfologisk bekræftet idé om, at patienten har myelodysplastisk syndrom og endelig er formuleret (nosologisk form) baseret på kvantitative kriterier for myelogram og hæmogram (FAB-klassificering):
RA - knoglemarvsblæsninger, ringformede sideroblaster, perifere blodsprængninger, perifere blodmonocytter l;
PCA - knoglemarvsblæsninger, ringformede sideroblaster> 15%, perifere blodsprængninger, perifere blodmonocytter l;
RAIB - knoglemarvsblæst 5-20%, ringformede sideroblaster - ethvert antal, perifert blod sprænger perifere blodmonocytter l;
RAIBT - knoglemarvsblæst 2 0-30%, ringformede sideroblaster - ethvert antal, perifere blodspræng> 5%, perifere blodmonocytter l;
CML - knoglemarvsblæsninger, ringformede sideroblaster - ethvert antal, perifere blodsprængninger, perifere blodmonocytter> 1x10 ^ 9 / l;
Differential diagnose. Retningen for den differentierede diagnostiske søgning vil afhænge af arten af hæmogramændringerne. Identificeringen af hyperkromisk, makrocytisk anæmi som et monosymptom eller i kombination med neutropeni og / eller thrombocytopeni gør det nødvendigt at foretage en differentieret diagnose af MDS med:
-- vitamin B12-mangel anæmi;
-- paroxysmal nattlig hæmoglobinuri;
-- hypoplastiske og aleukemiske varianter af akut leukæmi;
-- knoglemarvskræft metastaser.
Hvis der påvises bi- eller tricitopeni, sprængninger, promyelocytter og myelocytter i analysen af perifert blod, er det en absolut indikation for histologisk undersøgelse af knoglemarven, hvilket minimerer det forskellige diagnosespørgsmål.
Behandling. Til behandling af patienter med refraktær anæmi (RA) anvendes substitutionstransfusion og symptomatisk terapi. Afhængighed af transfusioner af erythrocyttemasse kan variere meget. I nærvær af dyb thrombocytopeni og / eller alvorlige manifestationer af hæmoragisk diathese indikeres transfusioner af blodplademasse.
Langvarig erytrocytterstatningsterapi over tid fører til overdreven ophobning af jern i kroppen. I denne henseende skal patienter overvåge niveauet af serumjern. Med en forøgelse af indholdet over 30 μmol / L skal desferal administreres for at forhindre hæmosiderose i de indre organer.
Kemoterapi til RA-patienter udføres ikke. Brug af glukokortikoider, androgener, anabole stoffer har undertiden en positiv effekt, men varigheden af overlevelse hos patienter øges ikke. Derudover er det bevist, at frekvensen af transformation til akut leukæmi under behandling med medikamenter fra disse grupper øges.
Ildfast anæmi med ringformede sideroblaster (ASD) er den mest godartede form for MDS. Afhængighed af blodoverførsler hos patienter med ASD er lav. Som regel har de ikke brug for anden terapi og opretholder en høj livskvalitet i lang tid..
Den eneste metode til behandling af patienter med RAID og RAIBtrans, som kan regnes med til kur, er allogen knoglemarvstransplantation. I mangel af en donor er kemoterapi indiceret til patienter med RAIB og RAIBtrans. Behandling med cytostatika begynder hos patienter med et antal sprængninger i knoglemarven på mere end 10%. Brug af intensiv kemoterapi tillader opnåelse af remission hos 20-30% af patienterne, men desværre overstiger remissionens varighed ikke et gennemsnit på to måneder og påvirker ikke patientens samlede forventede levetid. Som det basale lægemiddel til kemoterapi anvendes cytosar. Etoposid og rubomycin anvendes også. Doser og regimer er forskellige. Kemoterapi kan reducere patienters afhængighed af blodoverførsler og forlænge forventet levetid.
CML-patienter i begyndelsen af sygdommen har kun brug for transfusion og symptomatisk behandling. Med en stigning i antallet af sprængninger er der indikationer for cytostatisk terapi. Det vigtigste lægemiddel til kemoterapi hos patienter med CML er etoposid.
Med udviklingen af akut leukæmi hos patienter med enhver form for MDS, udføres polykemoterapi normalt for denne variant af akut leukæmi. Det skal bemærkes, at akut leukæmi, der udviklede sig fra tidligere MDS, er vanskelig at behandle. Remission opnås sjældent og er ikke lang..
Vejrudsigt. Overlevelsestiden for patienter med RA og ASD er i gennemsnit 3-4 år. Ved tilstrækkelig transfusionsterapi opretholder patienter i en tilstrækkelig lang periode en god livskvalitet og kan muligvis arbejde. Prognosen hos patienter med CML er lidt dårligere, og hos patienter med RAIB og RAIBtrans er den dårlig. Overlevelse af patienter med omdannelse af en hvilken som helst af de nosologiske former for MDS til akut leukæmi er begrænset til 4-6 måneder.
Sideroblaster i knoglemarven
udviklingsmekanismer, symptomer, behandling
Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en gruppe sygdomme med primær skade på knoglemarven, manifesteret i det faktum, at knoglemarven ikke producerer nok raske blodlegemer.
Myelodysplastiske syndromer påvirkes hovedsageligt af ældre mennesker (størstedelen af patienterne er 60 til 85 år gamle), men de kan også påvirkes af yngre mennesker (30 år). I henhold til typerne af MDS er de forskellige i primære (idiopatiske) - 80-90% af tilfældene, sekundære (på grund af tidligere kemoterapi og andre faktorer) - 10-20%. Sporadisk, familiær - er sjælden, men i dette tilfælde skal Fanconi-anæmi eller andre fænotype-varianter med mutatorgener udelukkes. 5-årig overlevelse med MDS overstiger ikke 60%.
Med få undtagelser er årsagerne til MDS ukendt. Nogle mennesker har beskrevet medfødt MDS. Hvis det er umuligt at etablere en sådan ekstern faktor, kaldes sygdommen "primær MDS".
Risikofaktorer for primært MDS er kontakt med toksiner (benzin, organiske opløsningsmidler, pesticider), ioniserende stråling, rygning, medfødte og arvelige sygdomme (Fanconi-anæmi, alvorlig medfødt neutropeni, Schwachman-Diamond-syndrom, Diamond-Blackfan-anæmi), fremskreden alder. Sekundær MDS kan udvikles efter tidligere kemoterapi mod kræft (Hodgkins lymfom, brystkræft osv.) Eller efter transplantation af blodlegemer som et resultat af mutagene virkninger af et antal lægemidler (mechlorethamin, procarbazin, chlorambucil osv.).
Der er ingen overbevisende dokumentation for, at MDS kan forårsage vira, så MDS ikke kan overføres til mennesker omkring. Da familiemedlemmer ikke er i høj risiko, bør de ikke undersøges yderligere..
MDS udvikler sig som et resultat af en krænkelse af normal knoglemarvsaktivitet.
Knoglemarvs hovedfunktion er produktionen af blodlegemer, der inkluderer røde blodlegemer, blodplader og hvide blodlegemer. Hver af disse celler udfører vigtige livreddende funktioner, når de er gået ud fra knoglemarven. Tilførslen af væv og organer med ilt (røde blodlegemer), stop af blødning (blodplader) og beskyttelse mod infektioner (hvide blodlegemer) afhænger af dem. I en sund knoglemarv er der umodne blodlegemer kaldet stamceller eller stamceller, der om nødvendigt omdannes til modne røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader, der udfører deres funktioner.
I MDS når disse stamceller muligvis ikke modenhed og / eller har en forkortet livscyklus, der dør i knoglemarven, inden de kommer ind i blodbanen, hvilket fører til et fald i antallet af modne cirkulerende blodceller (den såkaldte cytopeni) og følgelig et fald i deres funktion. Derudover fungerer modne blodceller, der cirkulerer i det perifere blod, muligvis ikke korrekt på grund af den såkaldte dysplasi - abnormiteter i form eller morfologi af blodlegemer i knoglemarven og / eller perifert blod.
Knoglemarvens manglende evne til at producere sunde modne celler forekommer gradvist, og derfor kan patienter længe lide af konsekvenserne af sygdommen, såsom anæmi, blødning og reduceret resistens over for infektioner. Derudover kan akut myeloid leukæmi (AML) udvikles hos 30% af MDS-patienter..
Kliniske manifestationer af MDS
Mange patienter i de tidlige stadier af sygdommen oplever ikke nogen symptomer, fordi i blodet er der et tilstrækkeligt antal modne celler. Et af de mest karakteristiske symptomer ved sygdommens begyndelse er anæmi (lave røde blodlegemer, hæmoglobin og hæmatokrit).
Patienter med anæmi oplever normalt en konstant følelse af træthed, svaghed, nedsat ydeevne og en manglende evne til at koncentrere sig. Kvinder tolererer anæmi bedre end mænd. Når anæmi stiger, kommer hjertebanken, åndenød, døsighed, svimmelhed sammen. Måske udviklingen af besvimelse. Anæmi er især vanskeligt for ældre patienter og mennesker med hjerte- og lungesygdomme: de kan udvikle angina (smerter i hjertet), hjerteinfarkt, øge åndenød, mindske motionstolerance og forstyrrelser i hjerterytmen.
Med skader på karrene i de nedre ekstremiteter forstærkes manifestationerne af den såkaldte intermitterende klaudikation (udseendet af smerter i benene, når man går i korte afstande). Derfor finder man ofte ændringer i blodprøver under en undersøgelse af en terapeutisk patologi..
Ofte gennemgår patienter anæmibehandling under opsyn af en terapeut, der bruger jernpræparater, vitamin B12, folsyre til dette formål, men ikke opnår succes, dvs. anæmi er "ildfast" (resistent) over for disse standard anvendte lægemidler, hvilket kan tjene som en grund til en konsultation med en hæmatolog.
Anæmi kan ledsages af et fald i antallet af neutrofiler (neutropeni) og blodplader (trombocytopeni). Et lavt antal hvide blodlegemer i blodet (normen er fra 4.000 til 10.000 hvide blodlegemer i 1 mikroliter blod) reducerer kroppens modstand, primært over for bakterieinfektion. Patienter lider ofte af tilbagevendende hudinfektioner, infektioner i øre, hals og næse, bronchopulmonale infektioner (bronkitis, lungebetændelse) og infektioner i urinveje, mundhulen (stomatitis) og tænder, ledsaget af en stigning i temperaturen.
Ved trombocytopeni (normale blodniveauer fra 130.000 til 450.000 blodplader pr. 1 mikroliter blod) har patienterne øget blødningen med en tendens til blå mærker og blødning, selv som et resultat af mindre slag og ridser. Det kan tage længere tid end normalt at stoppe blødning, selv med små udskæringer. Alvorlig trombocytopeni, som observeres i sjældne tilfælde, opstår, når antallet af blodplader falder under niveauet 20.000 i 1 μl eller 20x10 9 / l og ledsages af blødning.
Mærkning kan være markant, nogle i palmestørrelse. Epistaxis er almindelig, og patienter klager over blødende tandkød, for eksempel under tandprocedurer, og kvinder kan opleve mere alvorlige menstruationsblødninger.
En patient med MDS rådes til at konsultere en hæmatolog, inden han søger tandpleje, da der er risiko for blødning og infektioner. Ifølge indikationerne kan medicin desuden ordineres (profylaktisk antibiotika osv.).
1. Det første trin i diagnosen MDS er at udføre en klinisk blodprøve ved at tage en blodprøve fra en blodåre. Blodprøven bestemmer antallet af blodlegemer (røde blodlegemer, hvide blodlegemer og deres undertyper samt blodplader), form og størrelse på røde blodlegemer og hvide blodlegemer.
2. For at udelukke den mest almindelige anæmi udføres en blodserumtest, hvor niveauet af jern og ferritin bestemmes (vurdering af jernlagre i kroppen), vitamin B12 og folinsyre, erythropoietin (et protein, der produceres i nyrerne som svar på et lavt niveau af ilt i kroppens væv, stimulerer dannelsen af røde blodlegemer i knoglemarven).
3. Hvis årsagen til knoglemarvsskade anerkendes som sandsynlig, angives en knoglemarvsundersøgelse. En knoglemarvsundersøgelse inkluderer en undersøgelse af knoglemarvsaspirat (myelogramanalyse, cytologisk undersøgelse) opnået ved at tage en prøve af flydende knoglemarv og en knoglemarvs-trepanobioptat (knoglemarvskomponent).
I processen med at studere knoglemarven bestemmes:
1) procentdelen af sprængninger og celler med tegn på dysplasi;
2) jernindholdet i cellerne i erythroid-serien;
3) kromosomale abnormiteter, såsom manglende eller yderligere kromosomer i knoglemarvsceller. Eventuelle abnormiteter er beskrevet i den hæmatologiske undersøgelsesrapport, og kromosomale abnormaliteter (fravær eller sletning af kromosomer, samt tilstedeværelsen af ændrede eller yderligere kromosomer eller dele af kromosomer) er inkluderet i rapporten om resultaterne af cytogenetiske undersøgelser. Efterfølgende udføres gentagne undersøgelser af knoglemarven hos patienter med MDS for at bestemme den kliniske status af MDS over tid (remission, stabilisering, progression) og evaluere effekten af terapien.
Bestemmelse af sværhedsgraden af MDS hos mennesker.
Baseret på de modtagne oplysninger fastlægges ikke kun diagnosen MDS, men også subtypen af sygdommen og prognosen for forløbet hos en bestemt patient. Til dette er forskellige klassificeringssystemer blevet udviklet. I henhold til den seneste foreslåede klassificering, kendt som ”Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering”, er der seks forskellige undertyper af MDS, hvis adskillelse er baseret på en analyse af store internationale databaser og en bedre forståelse af sygdomsprocesserne.
Tidligere blev det fransk-amerikansk-britiske klassificeringssystem (FAB-klassificering) vidt brugt. Nogle hæmatologer bruger fortsat dette system og er i øjeblikket.
FAB-klassificeringen blev udviklet i begyndelsen af 80'erne i det forrige århundrede af en gruppe læger fra Frankrig, De Forenede Stater og Det Forenede Kongerige med speciale i diagnosen MDS. Det vigtigste kriterium i denne klassificering var procentdelen af sprængceller i knoglemarven, mens procentdelen af disse celler under 2% blev betragtet som normal for en sund knoglemarv. I henhold til FAB-klassificeringen skelnes følgende fem undertyper af MDS:
Ildfast anæmi (RA);
· Ildfast anæmi med ringformede sideroblaster (RAX);
· Ildfast anæmi med overskydende sprængninger (RAIB);
· Ildfast anæmi med et overskud af sprængninger i transformation (RAIB-T);
Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CML).
WHO-klassificeringssystemet for MDS hos voksne patienter bevarer nogle elementer i FAB-klassificeringssystemet og udvider kategorierne af MDS-undertyper. De vigtigste egenskaber for de seks undertyper af MDS, der er kendetegnet ved WHO-klassificeringssystemet, fremhæves i nedenstående tabel..
Bemærkelsesværdige ændringer i WHO-klassificeringssystemet sammenlignet med FAB-klassificeringssystemet er som følger:
· Opdeling af RAIB-undertypen i to undertyper;
· Udelukkelse af CML som en uafhængig undertype;
· Inkludering af MDS med den kromosomale abnormitet "syndrom 5 q -" som en separat undertype;
· Ekskludering af en subtype af ildfast anæmi med overskydende sprængninger i transformation (RAIB-T), som i øjeblikket anses for at være inkluderet i AML;
· Introduktion til kategorien "Uklassificeret MDS".
Ildfast anæmi (RA). Patienter i denne kategori lider af anæmi, som ikke reagerer på behandling med jernpræparater eller vitaminer, det vil sige, det er ildfast mod sådan behandling. Anæmi kan ledsages af mild til moderat trombocytopeni og neutropeni..
Ildfast anæmi med ringformede sideroblaster (RAX). Hos patienter med denne type anæmi observeres dysplasi kun i erythroid række. Sideroblaster er celler i erythroid-rækken, der indeholder granulater af jern; ringformede sideroblaster er unormale. Ildfast anæmi med eller uden ringformede sideroblaster (RAX) betragtes som den mest godartede undertype i WHO-klassificeringssystemet..
Ildfast cytopeni med multilinær dysplasi (RCMD). Denne kategori inkluderer patienter, der lider af ildfast cytopeni (et vedvarende lavt antal blodlegemer af enhver type, for eksempel ildfast neutropeni eller ildfast trombocytopeni) og som har minimalt dysplasi i mindst to typer blodceller, såvel som 5% sprængninger og mindre, eller antallet af ringformede sideroblaster er mindre end 15%. Hvis antallet af ringformede sideroblaster hos en patient med RCMD overstiger 15%, diagnosticeres en RSMD-KS.
Minimal dysplasi i en type blodlegeme (røde blodlegemer eller røde blodlegemer) og
Dysplasi af kun en erythroid kim og> 15% af ringformede sideroblaster
Dysplasi (> 10%) i to eller tre typer blodceller, 15% kaldes RCMD-KS)
Antallet af sprængninger i knoglemarven fra 5% til 9%
Antallet af sprængninger i knoglemarven fra 10% til 19%
Dysplasi i nærvær af karakteristika, der normalt er iboende i myeloproliferativ sygdom; inkluderer hmml
Patienter, der ikke har kromosomafvigelser, med undtagelse af deletion i den lange arm på det 5. kromosom
Inkluderer patienter med cytopeni i en type blodlegemer, bortset fra anæmi (dvs. med neutropeni eller thrombopenia) og nogle usædvanlige karakteristika (f.eks. Knoglemarvsfibrose)
Ildfast anæmi med overskydende sprængninger (RAIB). Denne kategori er opdelt i to underkategorier, der adskiller sig i antallet af sprængninger i knoglemarven. Hos patienter med RAIB-1 er antallet af sprængninger fra 5% til 9%, og hos patienter med RAIB-2 - fra 10% til 19%.
Myelodysplastisk syndrom / myeloproliferativ sygdom (MDS / MPZ). Patienter med MDS / MPZ inkluderer dem, der lider af kronisk myelomonocytisk leukæmi (CML), som er en separat kategori i FAB-klassificeringssystemet.
5 q - (5 q minus) syndrom. 5 q - syndrom, der i øjeblikket er tildelt som en separat undertype af MDS, blev først beskrevet for mere end 30 år siden. Navnet på dette syndrom er forbundet med kromosom nummer 5, nemlig med en kromosomanomali (deletion) i den lange arm (q) af kromosom 5. Sletning inden for den lange arm af kromosom nr. 5 er den eneste kromosomale abnormitet hos patienter med MDS med en diagnose af “5 q - syndrom”.
Normalt observeres dette syndrom hos middelaldrende kvinder, normalt i en alder af 65 år, og er ledsaget af mild eller moderat anæmi, lavt antal hvide blodlegemer (leukopeni) og ofte et normalt eller forhøjet blodpladetælling. 5 q-syndrom - karakteriseret ved en gunstig prognose, forventet levealder på mere end fem år fra diagnosetidspunktet (kriteriet, der er vedtaget i medicin for at vurdere sygdommens sværhedsgrad).
Uklassificeret MDS. Denne kategori inkluderer patienter med cytopeni i en type blodceller (f.eks. Trombopeni eller neutropeni) og nogle usædvanlige karakteristika (f.eks. Knoglemarvsfibrose), ikke mere end 1% - 2% af alle tilfælde af MDS.
Et andet system, der bruges til at karakterisere MDS-aktivitet og udarbejde en prognose for en patient, er det Internationale Prediction Point System (IPSS).
For at vurdere sværhedsgraden af MDS bruges det Internationale Prognostiske Punktsystem (IPSS), sygdommen scores baseret på den fare, den udgør for patienten, det vil sige tidspunktet for den sandsynlige progression af sygdommen eller dens omdannelse til AML. Den prognostiske score bestemmes på baggrund af procentdelen af sprængninger, der er til stede i knoglemarven, resultaterne af cytogenetiske undersøgelser samt indikatorer for antallet af blodlegemer og andre blodprøveresultater.
Den prognostiske score bestemmes ved at tilføje individuelle score i henhold til procentdelen af sprængninger, i henhold til resultaterne af cytogenetiske studier og blodprøver og bruges til at vurdere resultatet af sygdommen for en patient med MDS. Den prognostiske score viser, hvilken risikogruppe patienten tilhører..
Bestemmelse af den prognostiske score
Prognostisk score: summen af individuelle eksplosionsresultater, cytogenetiske resultater og blodprøveresultater
Procentdel af sprængninger i knoglemarven
Resultater af cytogenetisk forskning **
Blodcytopeni niveau ***
0 eller 1 cytopeni
2 eller 3 cytopenier
* Patienter med mere end 20% sprængninger i knoglemarven diagnosticeres med akut myelooid leukæmi (AML).
** Prognostisk gode resultater betyder et normalt sæt på 23 par kromosomer eller et sæt, hvor der kun er et delvist tab af den lange arm af kromosom N ® 5. Mellemresultater inkluderer alle resultater, der ikke falder ind under definitionen af "god" eller "dårlig". Forudsigeligt dårlige resultater inkluderer tabet af en af de to kromosomer N o 7 (monosomi 7), tilføjelsen af det tredje kromosom N o 8 (trisomi 8) eller tre eller flere afvigelser.
*** Niveauet af cytopeni i henhold til resultaterne af en blodprøve bestemmes som følger: neutrofiler
Målene med behandlingen er at gendanne perifert blodantal, reducere de kliniske manifestationer af MDS, reducere afhængighed af transfusion af blodkomponenter, udsætte transformation i AML, øge forventet levealder, forbedre livskvaliteten for patienter.
Behandlingsmetoderne for patienter med MDS afhænger af sygdommens type, prognostiske faktorer, patientens alder, samt samtidig patologi og kan opdeles i potentielt helbredende terapeutiske metoder og understøttende pleje.
Støttende og symptomatisk terapi
Grundlaget for behandling af MDS er understøttende terapi, der inkluderer brug af vækstfaktorer, behandling af intercurrent infektioner og erstatningsterapi med blodkomponenter.
Et af aspekterne ved understøttende terapi for patienter med MDS er brugen af hæmatopoietiske vækstfaktorer, der påvirker knoglemarven, hvilket forbedrer produktionen af en eller flere hæmatopoietiske spirer. I de senere år har adskillige humane rekombinante vækstfaktorer vist sig, herunder erythropoietiner (EPO: epoetiner α og β, darbepoetin), garnulocyt og granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktorer (G-CSF og GM-CSF: filgrastim, molgramostim, receptor-agonist Eltrombopag), som stimulerer produktionen af henholdsvis røde blodlegemer, granulocytter og blodplader. Kun 20-30% af patienter med MDS reagerer på behandling med vækstfaktorer, hvilket fører til et fald i behovet for erstatningsterapi. De prognostiske faktorer for respons på terapi er det oprindelige niveau af EPO, sværhedsgraden af transfusionsbehovet, sygdommens varighed, sygdommens type i henhold til FAB- eller WHO-klassificeringen, risgruppen på IPSS-skalaen.
På trods af det faktum, at omkostningerne ved behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer er 3-4 gange højere end omkostningerne ved transfusionsterapi, forbliver førstnævnte den foretrukne behandling. En vellykket behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer undgår eller i nogle tilfælde reducerer behovet for flere transfusioner af blodkomponenter og den tilhørende risiko for overbelastning af jern.
Vedligeholdelsesbehandling af patienter med MDS er baseret på erstatningsterapi med blodkomponenter. Hos patienter med lav risiko for at udvikle AML kan anæmi være et stort klinisk signifikant problem. Substitutionsterapi lindrer symptomerne på anæmi og er derfor en vigtig behandlingsmulighed. Hyppigheden af transfusioner afhænger af patientens tilstand, sværhedsgraden af anæmi såvel som samtidig patologi. Nogle patienter har muligvis brug for en rød blodcelletransfusion hver uge til to uger, mens andre måske har brug for kun en transfusion hver sjette til tolv uge. Resultatet af erstatningsterapi er en stigning i hæmoglobinniveauet, som, som undersøgelser viser, har en positiv sammenhæng med indikatoren for livskvalitet. Trombocyttransfusioner er sjældne og kun i tilfælde, hvor blodpladetallet er ekstremt lavt og / eller livstruende blødning. Fordelene ved transfusionsterapi bør dog vejes mod risikoen for infektiøse komplikationer, immunologiske bivirkninger og overbelastning af jern i patientens krop.
Akkumulering af overskydende jern i kroppen er et alvorligt klinisk problem, som, hvis det ikke løses, kan føre til organskader. Gentagne transfusioner af røde blodlegemer, der indeholder jern som en del af hæmoglobin, fører til deponering af overskydende jern i cellerne i reticuloendothelialsystemet, især i leveren, milten, endokrine kirtler og hjerte samt i en lille mængde i hjernevæv eller skeletmuskel. Derfor er de vigtigste komplikationer ved overbelastning af jern hjerte-, lever- og endokrine lidelser. For at forhindre overbelastning af jern i kroppen bruges laboratoriekontrol af dets reserver (serumferritin) samt lægemidler, der chelerer eller binder jern, bidrager til dets fjernelse fra kroppen.
I øjeblikket er der to medikamenter til bekæmpelse af jernovævning i patienter, der er afhængige af en blodtransfusion - deferoxamin og deferasirox.
Lægemidlet deferoxamine (Desferal) forsinker den giftige virkning af ophobningen af overskydende jern i kroppen. Det ordineres ud over blodtransfusion og administreres normalt ved injektion, normalt 3-7 gange om ugen. Nogle patienter får subkutane injektioner af lægemidlet 2 gange dagligt. Deferasirox (Exjade), en chelator, tages oralt. Behandling med disse lægemidler skal påbegyndes for patienter, der har modtaget 20-30 enheder donorrøde blodlegemer, der gennemgår kontinuerlig transfusionsbehandling, såvel som for patienter med serumferritinniveauer, der konstant overstiger 1000 mcg / l.
Potentielt helende terapeutiske metoder
Intensiv kemoterapi bruges til at kontrollere symptomerne på sygdommen eller helbrede MDS hos unge højrisiko-MDS-patienter for at ødelægge klonen af patologiske celler og opnå langvarig remission..
For patienter yngre end 55 år med høj eller mellemliggende risiko MDS 2 på IPSS-skalaen, som ikke er i stand til at transplantere stamceller, kan kemoterapi svarende til den, der blev brugt til behandling af AML, være passende. Denne behandlingsmetode har betydelige bivirkninger, såsom hårtab, udseendet af oral stomatitis, kvalme, opkast og udseendet af løs afføring. Ud over disse bivirkninger har kemoterapi en negativ virkning på raske celler sammen med celler udsat for dysplastiske effekter, hvilket kræver et langt ophold i den hæmatologiske afdeling. På dette tidspunkt gennemgår patienten transfusioner af rødt blod og blodplademasse, der er ordineret antibakterielle lægemidler til bekæmpelse af infektionen. Hvis induktionskemoterapi giver tilstrækkelig kontrol over unormale celler (remissionstilstand), skal restaureringen af normale blodlegemer begynde inden for et par uger. Desværre er sandsynligheden for at kontrollere MDS med induktionskemoterapi ca. 30%. Selv i tilfælde af vellykket behandling kan sygdommen vende tilbage - tilbagefald.
1. Den eneste kendte behandlingsmetode, der kan kurere MDS, er transplantation af allogene (donor) hæmatopoietiske stamceller. Det skal huskes, at dette er en kompleks procedure forbundet med risikoen for tidlige og sene komplikationer. Resultatet af behandlingen afhænger af graden af kompatibilitet (HLA-kompatibilitet) for donoren og patienten (modtageren) samt tilgængeligheden af egnede donorceller (tilstedeværelsen af kompatible blodbrødre og / eller søstre, tilgængeligheden af en donorbank). Der er således strenge indikationer og kontraindikationer for denne type behandling: Det er velegnet til de tilfælde, hvor patienter er i stand til at gennemgå stamcelletransplantation og have en passende donor. For nylig foreslåede transplantationsmetoder med konditioneringsregimer med reduceret intensitet har haft en vis succes hos patienter med MDS over 55 år. Der pågår forskning på dette område..
2. Deltagelse af immunmekanismer i udviklingen af knoglemarvspatologi i MDS har ført til udviklingen af behandlingsmetoder ved anvendelse af immunsuppressiva. Fra denne gruppe af lægemidler anvendes antithymocytisk globulin (ATH) og antilymfocytisk globulin (ALH) og cyclosporin A. Behandling af ALH / ATG er mere effektiv hos unge patienter med HLA-antigen - DR 15, der modtog transfusioner af røde blodlegemer i kort tid. En sådan behandling gør det muligt at opnå uafhængighed fra transfusioner af røde blodlegemer hos 33% af patienterne; 56% af patienter med svær trombocytopeni viste en markant stigning i blodpladetallet, og hos 44% af patienter med neutropeni steg niveauet af neutrofiler med mere end 1x10 9 / L. Cyclosporin A viste sig at være mest effektivt hos patienter med mindre end 5% sprængceller i knoglemarven, normal karyotype, hypcellulær knoglemarv og akkumuleringer af lymfoide celler i trepanobioptat.
3. En undersøgelse af mekanismerne til udvikling af MDS, der er foretaget i de senere år, har vist, at denne patologi er kendetegnet ved hypermethylering af promotorregionen i nogle kræftsuppressorgener, hvilket fører til stilhed af disse gener og tumorcelleproliferation og transformation til AML. Baseret på denne viden er de såkaldte hypomethyleringsmidler blevet udviklet, der fremmer DNA-hypomethylering, hvilket forårsager ekspression af tidligere "slukkede" gener.
I maj 2004 udstedte USA's Food and Drug Administration (FDA) en tilladelse til at bruge injektionen af azacytidin (Vaidaza) til behandling af alle typer MDS. I Den Russiske Føderation blev lægemidlet godkendt til brug i 2010 til behandling af MDS, AML og CML. Resultaterne af undersøgelsen viste, at azacitidin forlænger levetiden hos patienter med mellemliggende og højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) såvel som med akut myeloid leukæmi på 20-30% af blaster (tidligere omtalt som højrisiko-MDS), som ikke er indikeret til stamcelletransplantation / intensiv kemoterapi..
I henhold til protokollerne, der er vedtaget i Rusland, udføres behandlingen af patienter med mellemliggende 2 / højrisiko-MDS og AML, som ikke er egnede til intensiv kemoterapi, med lave doser cytarabin og / eller ved hjælp af vedligeholdelsesbehandling. En sådan behandling kan lindre symptomerne på sygdommen, forbedre livskvaliteten for patienter, men har ikke andre væsentlige fordele i sammenligning med sygdommens naturlige forløb. Samtidig stiger levealderen for patienter med højrisiko-MDS, der får azacitidin, 3 gange sammenlignet med den accepterede behandling. Derudover er forskellene mellem azacitidinegruppen og vedligeholdelsesbehandlingsgrupperne og lave doser cytarabin statistisk signifikante (p = 0,045), uanset alder eller karyotype (analyse af data fra en fase III-undersøgelse af AZA-001) [1]
Azacitidin øger antallet af MDS-patienter, der ikke har behov for blodoverførsler med 4 gange. Derudover er azacitidin indikeret som en midlertidig behandling for patienter, der venter på en donor til transplantation (anbefalinger til MDS-terapi, NCCN, 2010).
Hæmatologiske begivenheder (71,4%), inklusive trombocytopeni (85%), neutropeni (91%) og anæmi (57%), er uønskede hændelser i den 3-4. grad, der udvikler sig under behandling med azacitidin. Febrilneutropeni forekom hos 8,0% af patienterne, ekstremt sjældne (
Azacitidin administreres subkutant 75 mg / m 2 1 r / dag i 7 dage efter 21 dage (cyklus), mindst 6 cyklusser. Det har en gunstig sikkerhedsprofil og kan bruges på ambulant basis..
I maj 2006 godkendte FDA brugen af et andet hypomethyleringsmiddel, decitabin (Dacogen), til behandling af alle undertyper af MDS. Lægemidlet blev godkendt til brug i behandlingen af MDS i Den Russiske Føderation i 2006.
I en åben, randomiseret fase III-undersøgelse [2], der involverede 170 patienter, der sammenlignede decitabin med vedligeholdelsesbehandling, var remissionstakten 17%, og hæmatologisk forbedring blev bemærket hos yderligere 13% af patienterne. Decitabin reducerer risikoen for omdannelse til leukæmi, og hos patienter, der opnår en respons, øger overlevelsen. Sandsynligheden for transformation til akut myeloide leukæmi eller død var 1,68 gange højere i gruppen med vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med decitabingruppen.
De følgende bivirkninger var mest almindelige under decitabin-behandling: neutropeni-90%, thrombocytopenia-89%, anæmi-82%, feber -53%, kvalme-42%.
Decitabin administreres intravenøst (15 mg / m2 ved 3 timers intravenøs infusion hver 8. time i 3 på hinanden følgende dage hver 6. uge i 10 cykler).
Terapi med både azacitidin og decitabin bør ske under opsyn af en hæmatolog med erfaring i behandling af patienter med MDS og AML.
4. I december 2005 godkendte den amerikanske FDA brugen af det immunmodulerende lægemiddel lenalidomid til behandling af patienter med lav eller mellem -1 risiko med MDS, inklusive del (5 q). Lægemidlet bruges oralt i kapsler, har en immunmodulerende, antiangiogen og antitumoreffekt. Sammen med dette har han ikke den neurotoksicitet, der er karakteristisk for andre lægemidler fra denne kemiske gruppe. Remissionshastigheden under behandling med lenalidomid var 83% hos patienter med klonal interstitiel deletion af kromosom 5 q 31.1, mens hos patienter med en normal karyotype var remissionstakten 57% og hos patienter med andre karyotype-abnormiteter - 12%. I et fase II-studie, der involverede 146 patienter med lav eller mellemliggende risiko 1 MDS med del (5 q 31), der har brug for konstant transfusionsterapi, stoppede 64% af patienterne behov for transfusioner. Hyppigheden af transfusionsuafhængighed var højere blandt patienter med isoleret del (5 q) (69%) end hos andre patienter (49%; P = 0,003).
I februar 2012 blev en fil om lenalidomid accepteret af Det Europæiske Lægemiddelagentur for at registrere denne indikation - "til behandling af patienter med lav / mellemliggende 1 MDS-risiko, en variant af transfusionsafhængig anæmi med del (5 q) med / uden andre cytogenetiske anomalier" [3].
Myelodysplastiske syndromer (MDS) er således en heterogen gruppe af knoglemarvsygdomme, der er kendetegnet ved ineffektiv hæmatopoiesis og forskellige grader af risiko for transformation til akut leukæmi. Diagnostisering af MDS kan være vanskeligt, fordi de har fælles træk med andre hæmatologiske sygdomme, herunder AML, aplastisk anæmi og arvelig sideroblastisk anæmi. Undersøgelser, der sigter mod at afsløre sygdommens mekanismer, der fører til forekomst af MDS, hjælper os med at forstå MDS bedre. Ikke mindre vigtigt er, at en bedre forståelse af sygdommens mekanismer fører til oprettelse af nye lægemidler til behandling af forskellige undertyper af MDS hos patienter, der tilhører forskellige risikogrupper..
Først for nylig er MDS-behandling gået ud over understøttende pleje for at lindre symptomer. Den eneste potentielt helbredende behandling af MDS er allogen hæmatopoietisk celletransplantation, hvilket dog ikke er muligt i alle tilfælde..
I de senere år er der på grundlag af undersøgelse af patogenesen af denne patologi udviklet et stort antal lægemidler, hvoraf nogle vil finde deres plads i behandlingen af MDS. Eksempler inkluderer angiogeneseinhibitor bevacizumab (Avastin), cytokininhibitoren infliximab (Remicade), deacetylaseinhibitorer, histoner-valproinsyre og vorinostat og mange andre. Videnskabelig bevis tyder på, at kombinationsterapi med lægemidler med forskellige virkningsmekanismer vil føre til den ønskede behandlingseffektivitet..
Men uanset hvilken terapeutisk strategi, der i sidste ende vælges, skal den tage hensyn til patientens beslutning.
Salogub GN, lektor, Institut for Fakulteterapi, St. Petersburg State Medical University Akad I.P. Pavlova, Ph.D..
[1] Fenaux P., Gattermann N., Seymour J.F. et al. Forlænget overlevelse med forbedret tolerabilitet ved myelodysplastiske syndromer med højere risiko: azacitidin sammenlignet med lavdosis ara-C. British Journal of Hematology, 2010. Epub forud for tryk: doi: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08082
[2] Kantarjian H. et al., Decitabin forbedrer patientens resultater ved myelodisplastiske syndromer. Resultater af randomiseret fase III-undersøgelse. Kræft, 106: 1794-1803, 2006
[3] I Den Russiske Føderation er lenalidomid (Revlimid) i øjeblikket godkendt til behandling af multiple myelomer hos patienter, der har modtaget mindst en terapilinie.