Hvad er CML, og hvordan man håndterer det

Onkhematolog Mikhail Fominykh om kronisk myeloide leukæmi

Mikhail Fominykh - Forsker ved det russiske forskningsinstitut for hæmatologi og transfusiologi, Skt. Petersborg. En praktiserende onkhematolog, der afsatte sin videnskabelige aktivitet til kronisk myelogen leukæmi, og i 2016 forsvarede han en afhandling om dette emne. Under diskussionen afslørede han de vigtigste symptomer på CML, talte om risikosoner og begrænsninger og forklarede også, om det er muligt at føde et sundt barn med en sådan diagnose.

Hvad er de største symptomer på CML?

Ofte er personen ikke særlig bekymret. Meget ofte kommer patienten til os fra en anden specialist: terapeut eller kirurg. Folk tager rutinemæssige tests, og det viser sig, at de har et øget antal hvide blodlegemer. Efter at have opdaget forhøjede hvide blodlegemer leder terapeuten eller kirurgen patienten til en hæmatolog.

Hvis vi taler om symptomer, kan det være øget træthed, sveden, umotiverede stigninger i kropstemperatur til 38 uden åbenlyse tegn på infektion, tyngde i venstre hypokondrium på grund af det faktum, at milten øges i størrelse. Hvis du overvåger dit helbred og tager tests hvert år, kan kronisk myeloide leukæmi påvises på et tidligt tidspunkt. I dag diagnosticeres 95% af tilfældene med CML i den kroniske fase og kun 5% i avancerede, avancerede. Dette er faser af acceleration og eksplosionskrise, når symptomer på tumorforgiftning begynder at manifestere.

Det mest slående symptom på den tidlige fase af CML er umotiveret vægttab inden for seks måneder. Hvis du ikke er i diæt og ikke arbejder med vægttab, men mister kilogram, og derudover er der øget svedtendens og en temperatur over 38 - dette er en lejlighed til at passe på og gå til at tage prøver.

CML i det "avancerede" stadium manifesteres ved svaghed og øget træthed på grund af anæmi, øget blødning fra tandkød eller næse og forekomsten af ​​blå mærker. I princippet er disse symptomer karakteristiske for alle hæmatologiske sygdomme, der er forbundet med knoglemarvsskade..

Hvor meget hvide blodlegemer der skal rejses til mistanke om CML?

I dag er antallet af hvide blodlegemer fra 4 til 9 pr. Ti til den niende effekt i en liter. Men du er nødt til at forstå, at disse tal afhænger af mange faktorer: tidligere infektion, kirurgi. Kun med antallet af leukocytter vil ingen sige, at du har leukæmi - under alle omstændigheder vil det være nødvendigt at foretage en yderligere undersøgelse. Hvis der forekommer øget leukocytose 10-11 en gang - er dette ikke en grund til at løbe til en hæmatolog, da dette kan være en helt normal reaktion af kroppen på en virus- eller bakterieinfektion. Men hvis leukocytose over 15 observeres inden for tre måneder, er dette en lejlighed til at konsultere en hæmatolog. Vi anbefaler, at du overvåger dine blodtællinger og foretager test mindst en gang om året for at identificere en svigt i tide og om nødvendigt starte behandlingen..

Kan nogen sige, at nogen er i fare? Er der en disponering? Påvirker økologi?

Hereditet spiller absolut ingen rolle her. Hvis forældrene havde CML, er det langt fra, at han får børn: Den arvelige teori er endnu ikke bekræftet. Det samme gælder alle andre eksisterende teorier: viral, bakteriel.

For ikke så længe siden opstod en frygtelig historie, da børn med leukæmi blev udvist fra lejligheder, fordi beboerne i huset troede, at kræft kunne overføres med luftbårne dråber. Dette er naturligvis ikke sådan: onkologiske sygdomme overføres ikke på denne måde. Hvis onkologiske sygdomme blev overført af luftbårne dråber, ville jeg og andre onkologer sandsynligvis dø: Jeg så min første onkologiske patient i mit tredje år, i de 15 års praksis, jeg har set tusinder af dem, og heldigvis er jeg i live. sund og har ingen onkologisk diagnose.

Efter at have modtaget ioniserende stråling øges risikoen: efter Chernobyl, Hiroshima og Nagasaki var der en stigning i udviklingen af ​​akut leukæmi. Dette er en bekræftet kendsgerning, men arvelighed påvirker ikke på nogen måde forekomsten af ​​leukæmi. Andre teorier er heller ikke bekræftet. Læger har desværre endnu ikke identificeret årsagen..

Du kan sige, at CML er en ulykke, som en mursten på hovedet?

Ja, det er nøjagtigt det. Jeg sidder foran dig nu, og du sidder ved dine gadgets, og inde i enhver organisme er der et vist antal mutationer lige på det tidspunkt. Dette sker, mens vi sover, spiser, går langs gaden. Så længe vores immunsystem klarer de nye mutationer, er alt godt. Når der opstår en fiasko, og systemet ophører med at klare, begynder en tumorproces at udvikle sig. I tilfælde af hæmatologiske sygdomme er en enkeltcellemutation tilstrækkelig til dette. Og det er virkelig som en mursten på hovedet. Kronisk leukæmi forekommer spontant, vi kan ikke forudsige det.

Hvordan konstrueres behandling af CML??

I den første behandlingslinie ordineres Imatinib. Hvis patienterne frem til 1999, efter diagnosen, levede i 3-4 år, kan vi i dag tale om 20-årig overlevelse. CML-patienter lever fortsat et fuldt og fredeligt liv og dør som deres kolleger af hjerte-kar-sygdom, diabetes osv. Behandling med Imatinib foregår på ambulant basis. Patienten modtager lægemidlet på apoteket, tager det derhjemme og lever generelt som en helt almindelig person. Ud over Imatinib er der anden og tredje generation af lægemidler. Og selv den fjerde gennemgår de stadig kliniske forsøg.

Kan jeg blive gravid med CML?

Ved behandling med nye medikamenter, der gennemgår kliniske forsøg, skal det bruges p-piller, fordi vi endnu ikke ved, hvordan disse nye lægemidler kan påvirke fosteret. For det allerede kendte er det nødvendigt at træffe en beslutning sammen med den behandlende læge, hæmatolog og gynækolog, der udfører graviditeten. For eksempel har Ekaterina Yuryevna Chelysheva, der arbejder ved Research Center for Hematology, stor erfaring og et stort register med patienter med kronisk myelogen leukæmi, som blev gravide og fødte raske børn. Hvis situationen giver dig mulighed for sikkert at afbryde behandlingen på undfangelsestidspunktet og i det mindste første trimester, er der behov for månedlig overvågning. Hvis vi ser, at den molekylære respons går tabt, skal terapi, efter vitale indikationer, returneres.

Fuldstændig aflysning er desværre ikke så hurtig, som vi ønsker. For første generation af tyrosinkinasehæmmere - lidt længere. Med den anden generation - lidt tidligere: fra ca. tre til fem års konstant brug. Vi opnår en molekylær respons, afbryder behandlingen, og der er du. Vi fjerner begrænsningerne med hensyn til graviditet og generelt i princippet de fleste af begrænsningerne. Dette er en normal helbredet person, der er helbredet for kræft. Du kan blive gravid. Det eneste, der kræves, er konstant overvågning af hæmatologen.

Behandling med medikamenter fra anden og efterfølgende generation giver mulighed for at bevare reproduktionsfunktioner, selvom det tidligere syntes at være tull. Selv i anbefalinger til behandling af kræft anbefales det nu at diskutere deres reproduktionsplaner med patienter, og først derefter ordineres lægemidlet. I dag er der lægemidler, der ikke påvirker fertiliteten så meget, og kvinder har stadig muligheden for at blive gravid og få et sundt barn. Bevarelse af reproduktive funktioner er nu normen og et af målene i behandlingen af ​​patienter med CML. Er det ikke lykke?

Er der nogen begrænsninger, som CML pålægger, eller er de ikke? Hvordan er livet efter CML og efter CML, hvis vi opnår fuldstændig remission og stopper behandlingen med medicin?

Jeg er så rosenrød at sige, at alle vandt, alle vandt, men for at opnå dette er et tæt samarbejde mellem den behandlende læge og patienten selv nødvendigt. Eventuelle ændringer i livet skal diskuteres med den behandlende læge; beslutninger kan ikke træffes uafhængigt - kun efter konsultation med den behandlende læge.

Den eneste strenge begrænsning, der virkelig findes, er brugen af ​​grapefrugtjuice. Dette er strengt forbudt. For at forenkle påvirker grapefrugtjuice fordøjeligheden af ​​medikamenter med tyrosinkinasehæmmere, og de bliver ineffektive: det vil sige, at du tager medicinen, men den fungerer ikke som den skal. Der er også et antal medikamenter, der kan øge effekten af ​​lægemidler eller reducere det, så inden du begynder behandling med en hæmatolog, skal du rapportere alle de medikamenter, du tager konstant. Hvis varigheden af ​​indtagelse af lægemidlerne ikke overstiger en uge, påvirker dette ikke noget, men hvis behandling ordineres løbende, kan der opstå en konflikt. Dette gælder især for antihypertensive lægemidler til at normalisere blodtrykket..

Hvis vi taler om sport, kan du gradvist vende tilbage til det efter alt - størrelsen på milten, blodprøve, generel sundhed - er normaliseret. Moderat øvelse er velkommen. Vores kolleger fra USA for nylig udførte studier, der viste, at yoga, åndedrætsøvelser, qigong positivt påvirker livskvaliteten for patienter med myeloproliferative sygdomme..

Er det muligt at gå til havet, gennemgå spa-behandling?

Dette spørgsmål er ikke fuldt ud forstået. Tidligere sluttede enhver kræftdiagnose enhver fysioterapi og enhver spa-behandling. Nu er det eneste, jeg forbyder alle, og ikke kun mine patienter, men også sunde, sunde mennesker - for at undgå øget stråling fra sollys. Svøm i havet så meget som du vil, men du skal lukke dig selv for solen. Og vi taler nu ikke kun om dem, der er i remission, men også om dem, der bliver behandlet og tager medicin. Hvis du har det godt, er blodprøven normal, så havet - tak. Men den aktive sol skal undgås - dette påvirker alle uden undtagelse. Øget eksponering for sollys og ultraviolet stråling øger risikoen for at udvikle melanom. Det er bevist.

Kan CML helbredes fuldstændigt?

Kronisk myeloid leukæmi er en sygdom, som du kan leve med, og vi lærer dette. Der er skoler til diabetikere, skoler for patienter med arteriel hypertension, og nu gennemfører vi skoler for patienter med kronisk myelogen leukæmi: vi holder foredrag, konsulterer patienter, uddanner dem, så de ved mere om sygdommen end vi gør. I CML er det nødvendigt at overvåge din tilstand og tage kontroltest hver sjette måned. Globale undersøgelser pågår i øjeblikket om muligheden for fuldstændig seponering af terapi. Cirka halvdelen af ​​patienterne afbryder behandlingen. I den anden halvdel af tilfældene er vi desværre nødt til at vende tilbage til terapi i løbet af de første seks måneder, fordi der opstår et tilbagefald. Alt er meget individuelt..

Sprængningskrise

Beskrivelse

Definition

Sprængningskrise er en aggressiv og hurtig terminal fase af BCR-ABL1 positiv kronisk myeloide leukæmi (CML). Denne fase af sygdommen er kendetegnet ved en massiv ophobning af umodne myeloblaster eller lymfoblaster, som hos patienter med akut leukæmi.

Egenskaber

Kliniske symptomer

Uden behandling har CML et bifasisk kursus. Patienter befinder sig normalt i en relativt godartet kronisk fase, der manifesteres ved symptomer på træthed og sløvhed, blødning, moderat vægttab, en forstørret palpabel milt og højt antal hvide blodlegemer. Den ekspanderede leukocytpopulation er stort set sammensat af myeloide kimceller med en overvægt af granulocytter. Inden for en 3-5-års periode accelererer sygdommens naturlige forløb og omdannes til en aggressiv og dødelig akut fase eller eksplosionskrise med en varighed på 4-6 måneder. Træk, der er forbundet med denne transformation, inkluderer et stigende antal hvide blodlegemer, især umodne sprængninger, i blodet og knoglemarven, progressiv anæmi, trombocytopeni og tab af respons på terapi. Hos en lille del af patienterne kan eksplosionstransformation forekomme uden for knoglemarven (ekstramedullær) i lymfeknuder, milt, hud eller pia mater. Indtil videre er der ingen kur mod CML-eksplosion. Overgangen til sygdomens accelererede fase kan imidlertid blive forsinket i flere år eller forhindret ved behandling i begyndelsen af ​​den kroniske fase af CML med hæmmeren af ​​BCR-ABL1 tyrosinkinase imatinib mesylat eller allogen knoglemarvstransplantation.

Det er vigtigt at skelne mellem myeloide og lymfoide sprængninger, da patienter i lymfoblastisk krise reagerer bedre på terapi.

Sprængningskrisen kan opdeles i to former: lymfoide og myeloide. Lymfoide eksplosionskriser udvikles hos ca. 30% af patienterne, og sprængceller ligner fænotypisk den standardform for akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

Myeloide transformation af heterogen: myeloblaster er den mest almindelige type blastceller, mens megakaryoblaster eller erythroblaster findes i et lille antal. I sjældne tilfælde observeres T-lymfocytisk morfologi. Undertiden kan der være sprængninger med myelomonocytisk, monocytisk eller, meget sjældent, basofil differentiering.

Biologisk grundlag

I beskadigede myeloide eller lymfoide celler forekommer kimspecifik selektion og akkumulering af genetiske omarrangementer. Den cytogenetiske udvikling af en klon, der bærer BCR-ABL1-fusionsgenet, observeret i 80% af CML-tilfælde, fører til en eksplosionskrise, og ændringer i karyotypen er et dårligt prognostisk tegn, hvilket indikerer sygdommens begyndelse.

Ændringer i karyotypen inkluderer både strukturelle og kvantitative abnormiteter, alene eller i kombination, der ikke ved et uheld involverer visse kromosomer. Fordobling af Ph-kromosomet og således BCR-ABL1-genet, fusion af kromosomer i (17q), +8 eller +19 observeres i 60-80% af tilfældene. I nogle tilfælde af transfusion er gentagne molekylære ændringer blevet identificeret, herunder mutationer af TP53- og retinoblastoma 1 (RB1) -generne, aktivering af RAS og, i lasterformede lymfoide celler, homozygotab af tumorundertrykkelsesgenet CDKN2A (p16). Disse og andre undersøgelser antyder, at BCR-ABL1-celler tilsyneladende er genetisk ustabile og selektivt akkumulerer ikke-tilfældige genomiske mutationer, som er analoge med onkogen BCR-ABL1-produktet og tilvejebringer en fordel i proliferation. En lignende ikke-tilfældig akkumulering af genomiske afvigelser observeres også i progressiv leukæmi hos BCR-ABL1 transgene mus. Nye bevis tyder på, at de biologiske egenskaber ved CML-eksplosionskrisen vil ændre sig i postimatinib mesylat-æraen.

Blast krise det

Positive cytokemiske reaktioner på peroxidase, phosphatase og lipider opdages, når: (1)

Ved kronisk myeloide leukæmi er det karakteristisk: (4)

Ved kronisk lymfocytisk leukæmi er det karakteristisk: (4)

Anvendelse af cytostatika til behandling af leukæmi i utilstrækkelig dosering kan fremskynde udviklingen af ​​tumorprogression, fordi: (1)

Akut myeloid leukæmi adskiller sig grundlæggende fra kronisk myeloid leukæmi, idet den observeres med den: (1)

Faktorer, der forårsager hæmoragisk syndrom i leukæmi, inkluderer: (3)

Faktorer, der forårsager immunsuppression ved kronisk myelogen leukæmi, er: (5)

Sprængningskrise

Sprængningskrise er den sidste fase i udviklingen af ​​kronisk myelogen leukæmi. I henhold til det kliniske billede ligner det akut leukæmi. Denne patologiske tilstand er kendetegnet ved hurtig progression og lav overlevelse. I henhold til den morfologiske struktur er eksplosionskrisen en stigning i antallet af sprængceller i perifert blod. Foci af hæmopoiesis uden for knoglemarven kan findes i organer såsom:

• Hudintegument.
• Lymfesystem.
• Knogle.
• centralnervesystemet.

Kronisk myeloid leukæmi bliver kun ondartet, når der opstår en eksplosionskrise. I dette tilfælde dannes en klon med alvorlige krænkelser af differentiering i form af dens blokade. Dette fænomen kan observeres på baggrund af forskellige genetiske defekter..

Sprængningskrisen har flere typer flow:

• lymfoide;
• myeloid;
• erythroblast.

Ifølge statistikker for kronisk myelogen leukæmi er eksplosionskrisen myeloide i 65% af tilfældene og lymfoblastisk i 25% af tilfældene. For at afklare tumorens struktur anvendes cytokemiske analyser og immunologiske undersøgelser af tumorceller. Lymfoblastisk krise er kendetegnet ved tilstedeværelsen i kronisk leukæmi hos celler, der er typiske for akut lymfoblastisk leukæmi.

Blast kriseudviklingsmekanisme

Forskere har ikke fuldt ud fundet ud af princippet om overgangen fra den udvidede fase til eksplosionskrisen, som er observeret ved kronisk myeloide leukæmi. Der er en genetisk teori om disse ændringer, som de fleste forskere holder sig til. Efter deres mening er en tumorkoloni kendetegnet ved øget skrøbelighed af kromosomer, derfor kan ikke kun translokation på 9. eller 22. kromosom observeres i dem, men også trisomi på det 8. kromosom. Tumorceller, der foregik for eksplosionskrisen, er også karakteriseret ved en 17p-sletning. Alle disse mutationer er årsagen til dannelsen af ​​en klon af tumorceller. På samme tid er der en opfattelse af, at dynamikken i udviklingen af ​​den patologiske proces i dette tilfælde er tæt afhængig af hvor brydepunktet for BCR-genet er placeret. Nogle forskere tilbageviser imidlertid denne teori..

Derudover udvikles sprængkrise hos nogle patienter på baggrund af forskellige mutationer i RB1- og TP53-generne. Mutationer i RAS-gensystemet er langt mindre almindelige. For nylig er der opnået bevis for, at interleukin-1 spiller en rolle i udviklingen af ​​denne patologiske tilstand. I en separat kategori af patienter noteres DNA-methylering, inden methylblast-kriseudvikling, som er lokaliseret ved BCR-ABL1-genlokuset.

Diagnosticering

Det vigtigste laboratoriekriterium, der tillader diagnose af eksplosionskrise, er en stigning i antallet af sprængceller i knoglemarv eller perifert blod op til 30%. For at diagnosticere denne patologiske tilstand er det nødvendigt at bruge en generel blodprøve og sternale punktering, som giver dig mulighed for at foretage en myelogramanalyse.

De vigtigste laboratoriekriterier for diagnose af eksplosionskrise ved kronisk myelogen leukæmi:

• en stigning i antallet af lymfoblastiske og myeloblastiske celler i knoglemarven og perifert blod;
• udseendet af store kloner af eksplosionsceller, der bestemmes i en knoglemarvsbiopsi;
• dannelsen af ​​chloroma, som er en ensom leukemisk formation placeret uden for knoglemarven.

Blast krisebehandling

Uanset formen er behandling af sprængningskrise i de fleste tilfælde ikke effektiv. Den terapeutiske taktik i dette tilfælde afhænger af den specifikke eksplosionskrise-variant. Principperne til behandling af myeloide kriser er de samme som for akut myeloide leukæmi. Det er imidlertid langt fra altid muligt at opnå remission, og dens varighed er relativt kort. Det vigtigste medikament, som er en del af polykemoterapien mod eksplosion i myeloid-typen, er Imatinib. Det bruges i kombination med forskellige cytostatika. Lignende behandlingsprincipper gælder for erythroblast-varianten af ​​eksplosionskrise. Imidlertid betragtes prognosen også i disse tilfælde som ugunstig..

Behandlingen af ​​den lymfoblastiske variant af præmien er baseret på de samme principper som behandlingen af ​​akut lymfocytisk leukæmi. Det mest effektive og testede er ordningen med udnævnelse af vincristin i kombination med prednison. På baggrund af denne terapi formår ca. 30% af patienterne at vende tilbage til det udvidede stadie. Imidlertid overstiger dens varighed i de fleste tilfælde ikke 5 måneder. Generelt er eksplosionskrisen vanskelig at behandle uanset dens morfologiske form. I dette tilfælde betragtes endda en knoglemarvstransplantation som praktisk ineffektiv. Derfor forsøger forskere at udvikle nye tilgange til terapi, der kan forbedre prognosen i denne patologiske tilstand..

Sprængningskrise - hvad man skal gøre?

Blandt svære tilstande med blodkræft er sprængningskrisen værd at fremhæve. Det er et af stadierne i kronisk myelogen leukæmi (CML).

Sidstnævnte er en blodsygdom, der er kendetegnet ved hurtig, ukontrolleret opdeling af celler i knoglemarven (hovedsageligt myeloide serien). Et karakteristisk træk ved CML er "Philadelphia-kromosom" og iscenesættelse.

Sprængningskrise - hvad er det??

Baseret på det kliniske symptomkompleks og resultaterne af laboratoriediagnostik skelnes adskillige stadier i udviklingen af ​​kronisk myelogen leukæmi:

Som det fremgår af klassificeringen, refererer eksplosionskrisen til den sidste fase. Det forekommer i fravær af behandling, skønt den onkologiske proces kan stoppes i den første og anden fase med den rigtige behandling.

Krisen, der er det sidste trin, er kendetegnet ved en stigning i den kvantitative sammensætning af sprængninger i knoglemarven (over 20%) og blod (over 10%). Ofte i barndommen opdages blastose konstant i blodprøver og varierer fra 10% til 15%. På samme tid er den cellulære sammensætning af knoglemarven polymorf og har ingen tegn på et terminalt trin, så et udvidet trin kan etableres.

I en krise, morfologisk og cytokemisk, er den cellulære sammensætning karakteriseret ved et stort antal unge celler (myelo-, mono-, myelomonoblaster, lymfo-, erythro-, megakaryoblaster, udifferentierede og atypiske former).

Hvad er livsfaren??

Denne tilstand manifesteres af flere kliniske symptomer, men det kan provokere udviklingen af ​​alvorlige komplikationer. Blandt skiltene er det nødvendigt at fokusere på:

• feber (38 0 C-39 0 C) eller hektisk (over 39 0 C) feber med kuldegysninger, svær sved og svaghed;
• hæmoragisk syndrom, når blødningen øges og vises på huden, slimhinderne, livmoderen eller mild blødning i tarmen;
• smerter i knoglerne;
• ændring i huden (leukæmi);
• hyppige infektionssygdomme;
• forstørrede lymfeknuder;
• mangel på resultat ved brug af cytostatika.

I laboratorieundersøgelser observeres en stigning eller fald i niveauet af leukocytter, mere end 20% af eksplosionsceller, mere end 10% promyelocytter, svær anæmi og trombocytopeni..

Baseret på de opnåede data er det muligt at foreslå udvikling af komplikationer, såsom blødning på grund af utilstrækkeligt blodpladetælling. Dette fører til koagulopati og blodkoagulation..

Lave niveauer af hæmoglobin eller røde blodlegemer fører til svimmelhed, svaghed, hudblekhed. Celler modtager ikke nok ilt, hvilket resulterer i hypoxi. Det mest følsomme organ for hypoxi er hjernen, så tab af bevidsthed er muligt.

Symptomer

Sygdommens periode før krisen manifesteres af alvorlig træthed, sløvhed, manglende appetit, vægttab og øget blødning. En objektiv undersøgelse afslører en forstørret milt, og leukocytose (øget mængde) registreres i laboratorieundersøgelser.

Efter 3-5 år, efterhånden som den skrider frem, går sygdommen ind i terminalen - dette er en eksplosionskrise. Det kan vare fra 4 måneder til seks måneder.

Laboratoriet afslører en hurtig stigning i antallet af transformerede celler - hvide blodlegemer og umodne sprængninger. Derudover stiger anæmi og thrombocytopeni, og der er ingen effekt af den anvendte terapi..

I nogle tilfælde er ekstra knogletransformation mulig, for eksempel i lymfeknuder, hud, milt eller pia mater.

Krisen kan opdeles i to, de mest almindelige typer:

Den første type forekommer i 30% af de tilfælde, hvor sprængceller ligner formen af ​​akut lymfoblastisk leukæmi.

Med hensyn til den anden type bemærkes myeloide mangfoldighed (myeloblasts, megakaryoblasts, erythroblasts). Nogle gange er der en T-lymfocytisk form. Der er også blandede arter og mange andre, afhængigt af den cellulære overvejelse.

Sådan genkendes en eksplosionskrise?

Sprængningskrise er i det væsentlige den sidste fase af CML. Det manifesteres ved et symptomkompleks med akut leukæmi. Hæmogrammet såvel som myelogrammet gennemgår ændringer.

For at genkende patologien er det nødvendigt at gennemføre en blodprøve, hvor den vil blive opdaget:

• svær anæmi med normal cellesammensætning eller tilstrækkeligt farveindeks. Samtidig reduceres niveauet af reticulocytter kraftigt, eller de er helt fraværende;
• leukocytose eller leukopeni (stigning eller fald i leukocytter);
• øgede sprængninger op til 30% eller mere;
• "Fejl" i leukocytformlen, der ligner akut leukæmi;
• lavt antal blodplader;
• undertiden er der en stigning i antallet af basofiler på grund af modne eller unge former.

I analyser af sternalt punktat (der tager knoglemarv fra brystbenet) er en stigning i sprængninger (mere end 30%) med enorme, ændrede kerner såvel som promyelocytter bemærkelsesværdig. Hvad angår modne granulocytter, megakaryocytiske og erythrokaryocytiske kim, reduceres deres kvantitative sammensætning markant.

Blast “mangfoldighed” er baseret på forskelle i morfologi, resultater fra cytokemiske undersøgelser og immunophenotyping.

Med trepanobiopsy af ilium, udtalt sprængmetaplasi, progression af fibrose, kan en signifikant reduktion i megakaryocytiske og erythrokaryocytiske bakterier påvises.

Resultaterne af et punktatstudie af tumor-ekstraosseøse foci (leukemider, lymfeknuder) indikerer tilstedeværelsen af ​​sprængninger. I nogle tilfælde er det nødvendigt at foretage en differentieret diagnose med lymfosarkom ved anvendelse af en lymfeknude-biopsi, da sandsynligheden for at udvikle en solid tumor øges i det sidste trin.

Behandling og hvor mange patienter der bor?

Behandlingstaktikkerne bestemmes i hvert enkelt tilfælde individuelt afhængigt af stadiet i den onkologiske proces og den generelle sundhedsmæssige tilstand.

Kemoterapi er oftest ordineret, hvis effektivitet styres af laboratoriediagnostik. Knoglemarvstransplantation overvejes undertiden. Denne metode bruges i en ung alder, og donoren er patientens søster eller bror.

I krise ordineres tyrosinkinaseinhibitorer. Der anvendes også interferon alfa. Undertiden anbefales det at ordinere kemoterapi med flere lægemidler. Det er nødvendigt at kontrollere niveauet af leukocytter, da deres forhøjede niveau kan blokere lumen i blodkaret.

Derudover udføres symptomatisk behandling. En god effekt blev opnået med den fælles højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation..

Det er også værd at være opmærksom på transfusion af donorlymfocytter, som hjælper kroppen med at klare den onkologiske proces. De administreres intravenøst, flere procedurer er påkrævet.

Vejrudsigt

Sprængningskrise er den sidste fase af kronisk myeloide leukæmi, så prognosen er dårlig. Grundlæggende overstiger levetiden for sådanne patienter ikke 3 måneder, undertiden seks måneder. I denne forbindelse bør du ikke starte den onkologiske proces, der fører til en krise, fordi kronisk myelogen leukæmi kan stoppes, og en persons liv kan forlænges markant.

Sprængningskrise ved kronisk leukæmi

Definition Kronisk myeloid leukæmi er en myeloproliferativ sygdom med dannelse af en tumor knoglemarvskloon af stamceller, der kan differentiere til modne granulocytter fra en overvejende neutrofil serie.

ICD10: C92.1 - Kronisk myeloid leukæmi.

Ætiologi. Sygdommens etiologiske faktor kan være infektion med en latent virus. Den udløsende faktor, der afslører latente virusantigener, kan være ioniserende stråling, toksiske effekter. Der er en kromosomafvigelse - det såkaldte Philadelphia-kromosom. Det er resultatet af gensidig translokation af en del af den lange arm af kromosom 22 til kromosom 9. På det 9. kromosom er abl-proto-oncogenet placeret, og på det 22. kromosom er c-sis-prototo-onkogen, som er den cellulære homolog af abesarkomvirus (virus-transformerende gen) såvel som bcr-genet. Philadelphia-kromosomet vises i alle blodlegemer undtagen makrofager og T-lymfocytter..

Patogenese. Som et resultat af de etiologiske og udløsende faktorer vises en tumorklon fra forfadercellen i knoglemarven, som kan differentiere til modne neutrofiler. En tumorklon spreder sig i knoglemarven og fortrænger normale bloddannende bakterier.

En enorm mængde neutrofiler vises i blodet, svarende til antallet af røde blodlegemer - blødning. En af årsagerne til hyperleukocytose er nedlukning af bcr- og abl-generne relateret til Philadelphia-kromosomet, hvilket forårsager en forsinkelse i den endelige færdiggørelse af neutrofil-udvikling med udtrykket af apoptose-antigener (naturlig død) på deres membran. Faste makrofager i milten skal genkende disse antigener og fjerne gamle celler fra deres blod.

Milten tåler ikke destruktionshastigheden af ​​neutrofiler fra tumorklonen, som et resultat af hvilken der først dannes kompenserende splenomegali.

I forbindelse med metastase er der fokus på tumorhæmatopoiesis i huden, andre væv og organer. Leukemisk miltinfiltration bidrager til dens endnu større stigning. I en enorm milt ødelægges også normale røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader hurtigt. Dette er en af ​​de største årsager til hæmolytisk anæmi og thrombocytopenisk purpura..

En myeloproliferativ tumor under processen med dens udvikling og metastase gennemgår mutationer og skifter fra monoklonal til multiclone. Dette fremgår af forekomsten i blodet i celler med afvigelser i anden karyotype end Philadelphia-kromosomet. Som et resultat dannes en ukontrolleret tumorklon af eksplosionsceller. Der er akut leukæmi. Leukemisk infiltration af hjerte, lunger, lever, nyrer, progressiv anæmi, trombocytopeni er uforenelig med livet, og patienten dør.

Det kliniske billede. Kronisk myeloid leukæmi gennemgår 3 stadier i sin kliniske udvikling: initial, avanceret godartet (monoklonal) og terminal malign (polyklonal).

Det indledende trin svarer til myeloid knoglemarvshyperplasi i kombination med små ændringer i perifert blod uden tegn på forgiftning. Sygdommen på dette trin viser ikke nogen kliniske symptomer og går ofte upåagtet hen. Kun i isolerede tilfælde kan patienter føle kedelige, ømme smerter i knoglerne og nogle gange i venstre hypokondrium. Kronisk myelogen leukæmi i det indledende trin kan genkendes, når den "asymptomatiske" leukocytose ved et uheld opdages, efterfulgt af sternale punktering.

En objektiv undersøgelse i det indledende trin kan afsløre en lille forstørrelse af milten.

Det udvidede trin svarer til perioden med monoklonal tumorproliferation med moderat metastase (leukæmisk infiltration) uden for knoglemarven. Det er kendetegnet ved klager fra patienter med progressiv generel svaghed, svedtendens. Taber kropsvægt. Der er en tendens til langvarig forkølelse. Bekymret for smerter i knoglerne i venstre side i milten, en stigning, som patienterne bemærker selv. I nogle tilfælde er langvarig subfebril tilstand mulig..

En objektiv undersøgelse afslører alvorlig splenomegali. Orgelet kan optage op til halvdelen af ​​volumenet i mavehulen. Milten er tæt, smertefri, og med ekstremt udtalt miltregali er den følsom. Med miltinfarkt vises pludselig intens smerte i venstre mave, støj fra friktion af bukhulen over infarktzonen, kropstemperaturen stiger.

Når man trykker på brystbenet med en hånd, kan patienten opleve skarp smerte.

I de fleste tilfælde opdages moderat hepatomegali på grund af leukemisk organinfiltration..

Symptomer på skader på andre organer kan forekomme: gastrisk mavesår og tolvfingertarmsår, myokardial dystrofi, pleurisy, lungebetændelse, leukemisk infiltration og / eller nethindeblødning, menstrual uregelmæssighed hos kvinder.

Overdreven dannelse af urinsyre under henfaldet af neutrofile kerner fører ofte til dannelse af uratsten i urinvejen.

Den terminale fase svarer til perioden med polyklon knoglemarvshyperplasi med multiple metastaser af forskellige tumorkloner i andre organer og væv. Det er opdelt i fasen med myeloproliferativ acceleration og eksplosionskrisen.

Fasen med myeloproliferativ acceleration kan karakteriseres som en udtalt forværring af kronisk myelogen leukæmi. Alle subjektive og objektive symptomer på sygdommen forværres. Konstant bekymret for alvorlig smerte i knogler, led og rygsøjle.

I forbindelse med leukemoidinfiltration forekommer alvorlig skade på hjerte, lunger, lever og nyrer..

En forstørret milt kan optage op til 2/3 af volumenet i mavehulen. Leukemider vises på huden - pletter af lyserød eller brun farve, lidt stigende over hudens overflade, tæt, smertefri. Dette er tumorinfiltrater bestående af eksplosionsceller og modne granulocytter..

Forstørrede lymfeknuder påvises, hvor faste tumorer af sarkom-type udvikler sig. Foci med sarkom vækst kan forekomme ikke kun i lymfeknuderne, men også i ethvert andet organ, knogler, som er ledsaget af passende kliniske symptomer.

Der er en tendens til subkutan blødning - thrombocytopenisk purpura. Der vises tegn på hæmolytisk anæmi.

På grund af en kraftig stigning i blodleukocytindholdet, ofte overstiger niveauet 1000 * 10 9 / l (ægte "hvidt blod"), kan et klinisk syndrom af hyperleukocytose med åndenød, cyanose, skade på det centrale nervesystem, manifesteret af mentale forstyrrelser, synssvækkelse som følge af ødemer dannes optisk nerve.

Sprængningskrise er den skarpeste forværring af kronisk myelogen leukæmi, og ifølge kliniske data og laboratoriedata er akut leukæmi.

Patienter er i alvorlig tilstand, udmattede og med vanskeligheder drejning i sengen. De forstyrres af alvorlige smerter i knoglerne, rygsøjlen, svækkende feber og svedtendens. Huden er svagt blålig med flerfarvede blå mærker (thrombocytopenisk purpura), lyserøde eller brune læsioner af leukemider. Der er mærkbar icteric sclera. Sødt syndrom kan danne: akut neutrofil dermatose med høj feber. Dermatose er kendetegnet ved smertefulde sæler, undertiden store knudepunkter på hudens ansigt, hænder, krop.

Perifere lymfeknuder er forstørret, stenet densitet. Milt og lever forstørres til den størst mulige størrelse..

Som et resultat af leukemisk infiltration forekommer alvorlige kvæstelser i hjertet, nyrerne, lungerne med symptomer på hjerte-, nyre-, lungesvigt, hvilket fører patienten til døden.

I det første stadie af sygdommen:

Komplet blodantal: antallet af røde blodlegemer og hæmoglobin er normalt eller lidt reduceret. Leukocytose op til 15-30 * 10 9 / l med en forskydning af leukocytformlen til venstre til myelocytter og promyelocytter. Basophilia, eosinophilia, moderat thrombocytose bemærkes.

Biokemisk blodprøve: forhøjet urinsyre.

Eksternt punktat: indholdet af celler i granulocytlinien med en overvægt af unge former øges. Antallet af sprængninger overskrider ikke den øvre grænse for normen. Antallet af megakaryocytter steg.

I det udvidede stadie af sygdommen:

Generel blodprøve: indholdet af røde blodlegemer, hæmoglobin reduceres moderat, farveindikatoren handler om enhed. Reticulocytter, enkelte erythrokaryocytter påvises. Leukocytose fra 30 til 300 * 10 9 / l og derover. Et skarpt skift af leukocytformlen til venstre til myelocytter og myeloblaster. Antallet af eosinophiler og basofiler steg (eosinophilic-basophilic association). Det absolutte indhold af lymfocytter reduceres. Trombocytose, når 600-1000 * 10 9 / l.

Histokemisk undersøgelse af leukocytter: indholdet af alkalisk phosphatase reduceres kraftigt i neutrofiler.

Biokemisk blodprøve: forhøjet urinsyre, calcium, sænket kolesterol, øget LDH-aktivitet. Bilirubin-niveauer kan stige på grund af hæmolyse af røde blodlegemer i milten.

Ekstern punktering: en hjerne med et højt indhold af celler. Forøgede antallet af celler af granulocytiske linier markant. Spræng ikke mere end 10%. Mange megakaryocytter. Antallet af røde blodlegemer reduceres moderat.

Cytogenetisk analyse: i myeloide blodlegemer, knoglemarv, milt, detekteres Philadelphia-kromosomet. Denne markør er fraværende i T-lymfocytter og makrofager..

I det terminale stadie af sygdommen i fasen med myeloproliferativ acceleration:

Komplet blodantal: et markant fald i indholdet af hæmoglobin og røde blodlegemer i kombination med anisochromia, anisocytose, poikilocytosis. Enkelte reticulocytter kan detekteres. Neutrofil leukocytose, når 500-1000 * 10 9 / L. Et skarpt skift af leukocytformlen til venstre til sprængninger. Antallet af sprængninger kan nå 15%, men der er ingen leukæmisk svigt. Indholdet af basofiler (op til 20%) og eosinofiler øges kraftigt. Nedsat antal blodplader. Funktionelt defekte megatrombocytter detekteres fragmenter af megakaryocytkerner.

Eksternt punktat: erythrocyttespiret undertrykkes mere markant end i det udvidede trin, indholdet af myeloblastceller, eosinofiler og basofiler øges. Antallet af megakaryocytter reduceres.

Cytogenetisk analyse: en specifik markør for kronisk myeloid leukæmi, Philadelphia-kromosomet, påvises i myeloide celler. Andre kromosomale afvigelser vises, hvilket indikerer fremkomsten af ​​nye tumorcellekloner.

Resultaterne af en histokemisk undersøgelse af granulocytter, biokemiske blodparametre er de samme som i det fremskredne stadium af sygdommen.

I den terminale fase af sygdommen i fasen af ​​eksplosionskrisen:

Komplet blodantal: et dybt fald i indholdet af røde blodlegemer og hæmoglobin med et fuldstændigt fravær af reticulocytter. Let leukocytose eller leukopeni. Neutropeni Nogle gange basofili. Mange sprængninger (over 30%). Leukemisk svigt: modne neutrofiler og sprængninger i udstrygningen og mellemliggende modningsformer er fraværende. Trombocytopeni.

Ekstern punktering: antallet af modne granulocytter, erytrocytter og megakaryocytiske cellelinjer reduceres. Antallet af sprængceller øges, inklusive unormale celler med forstørrede, deformerede kerner.

I histologiske præparater af hudleukemider påvises sprængceller.

Generelle kriterier for klinisk og laboratoriediagnose af kronisk myelogen leukæmi:

Neutrofil leukocytose i perifert blod over 20 * 10 9 / l.

Tilstedeværelsen i leukocytformlen med spredning (myelocytter, promyelocytter) og modning (myelocytter, metamyelocytter) granulocytter.

Knoglemarvs myeloid hyperplasi.

Nedsat aktivitet af alkaliske phosphatase neutrofiler.

Påvisning af Philadelphia-kromosom i blodlegemer.

Kaliniko-laboratoriekriterier for vurdering af risikogrupper, der er nødvendige for at vælge den optimale behandlingstaktik for det avancerede stadium af kronisk myelogen leukæmi.

I perifert blod: leukocytose over 200 * 10 9 / l, sprængninger under 3%, summen af ​​sprængninger og promyelocytter mere end 20%, basofiler mere end 10%.

Trombocytose større end 500 * 10 9 / L eller thrombocytopeni mindre end 100 * 10 9 / L.

Splenomegaly - den nederste pol af milten 10 cm under den venstre kystbue.

Hepatomegaly - forkanten af ​​leveren under den højre kystbue med 5 cm eller mere.

Lav risiko - tilstedeværelsen af ​​et af tegnene. Mellemrisiko - 2-3 tegn. Høj risiko - 4-5 tegn.

Differential diagnose. Det udføres med leukæmoidreaktioner, akut leukæmi. Den grundlæggende forskel mellem kronisk myelogen leukæmi og lignende sygdomme er påvisning i blodcellerne i Philadelphia-kromosomet, et nedsat indhold af alkalisk phosphatase i neutrofiler og en eosinofil-basofil forening.

Histokemisk undersøgelse af indholdet af alkalisk phosphatase i neutrofiler.

Cytogenetisk analyse af blodcarykaryotype.

Biokemisk blodprøve: urinsyre, kolesterol, calcium, LDH, bilirubin.

Ekstern punktering og / eller trepanobiopsy af iliumvingen.

Behandling. Ved behandling af patienter med kronisk myelogen leukæmi anvendes følgende metoder:

Terapi med cytostatika begynder i sygdommens avancerede fase. Ved lav og mellemlang risiko anvendes monoterapi med en cytostatika. Ved høj risiko og i det terminale stadie af sygdommen ordineres polykemoterapi med flere cytostatika.

Det første valg af medicin til behandling af kronisk myelogen leukæmi er hydroxyurinstof, der har evnen til at undertrykke mitose i leukæmiceller. Start med 20-30 mg / kg / dag pr. Os ad gangen. Dosis justeres ugentligt afhængigt af ændringer i blodbillede..

I fravær af effekt anvendes myelosan med 2-4 mg pr. Dag. Hvis niveauet af leukocytter i perifert blod reduceres med halvdelen, halveres dosis af medikamentet også. Når leukocytose falder til 20 * 10 ^ 9 / l, annulleres myelosan midlertidigt. Derefter skifter de til en vedligeholdelsesdosis - 2 mg 1-2 gange om ugen.

Foruden myelosan kan myelobromol anvendes ved 0,125-0,25 en gang dagligt i 3 uger og derefter vedligeholdelsesbehandling kl. 0,125-0,25 en gang hver 5-7-10 dag.

Polykemoterapi kan udføres i henhold til AWAMP-programmet, der inkluderer introduktion af cytosar, methotrexat, vincristin, 6-mercaptururin, prednison. Der er andre regimer til cytostatisk multikomponentterapi..

Brugen af ​​alfa-interferon (reaferon, intron A) er berettiget af dens evne til at stimulere antitumor og antiviral immunitet. Selvom lægemidlet ikke har en cytostatisk virkning, bidrager det ikke desto mindre til leukopeni og thrombocytopeni. Alpha-interferon ordineres i form af subkutane injektioner på 3-4 millioner enheder / m 2 2 gange om ugen i seks måneder.

Cytopherese kan reducere indholdet af leukocytter i perifert blod. En direkte indikation for anvendelsen af ​​denne metode er kemoterapiresistens. Patienter med et syndrom af en hyperleukocytose og en hypertrombocytose med en primær læsion i en hjerne, har en øjenhindehaver, som har øjeblikkelig behov for cytopherese. Cytopheresis-sessioner gennemføres fra 4-5 gange om ugen til 4-5 gange om måneden.

Indikation for lokal strålebehandling er gigantisk splenomegali med perisplenitis, tumorlignende leukemider. Dosen af ​​gammastråling på milten er ca. 1 grå.

Splenektomi bruges til truende brud på milten, dyb trombocytopeni, alvorlig hæmolyse af røde blodlegemer.

Knoglemarvstransplantation giver gode resultater. Hos 60% af patienterne, der gennemgår denne procedure, opnås fuldstændig remission..

Vejrudsigt. Den gennemsnitlige levealder for patienter med kronisk myelogen leukæmi i et naturligt forløb uden behandling er 2-3,5 år. Brug af cytostatika øger forventet levealder op til 3,8-4,5 år. En mere markant forlængelse af patienternes forventede levetid er mulig efter knoglemarvstransplantation..

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk myeloid leukæmi) - hæmatoblastose, der dannes fra cellerne fra tidlige myelopoiesis progenitorer, der differentierer til modne former, hvis morfologiske underlag er modnet granulocytter (neutrofiler).

Etiologien og patogenesen svarer til dem for alle hæmatoblastoser. I sin udvikling passerer sygdommen successivt gennem de monoklonale (godartede) og polyklonale (ondartede) stadier. Desuden udvikles ubegrænset tumorudvikling hovedsageligt i den granulocytiske kim af hæmatopoiesis, og nogle gange (sjældent) kombineres med øget generation af megakaryocytter.

Hos de fleste patienter (95%) påvises unormale Philadelphia-kromosomer (Ph-kromosomer), der bærer den gensidige translokation t i granulopoiesis-stamceller, granulocytter, monocytter og erythrokaryocytter og megakaryocytter (9; 22). Karakteristisk er dets fravær i lymfocytter..

Som eksempel på kronisk myeloide leukæmi blev forbindelsen af ​​en ondartet sygdom med en specifik genetisk abnormitet først vist. I tilfælde af denne sygdom er en sådan karakteristisk anomali en kromosomal translokation, der manifesteres ved tilstedeværelsen af ​​det såkaldte Philadelphia-kromosom i karyotypen, som blev beskrevet af forskerne P. Noell (University of Pennsylvania) og D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) i 1960 i Philadelphia (Pennsylvania), USA).

Med denne omlægning skifter pladserne for 9. og 22. kromosomer plads. Som et resultat kombineres et fragment af BCR-genet fra kromosom 22 og ABL-genet fra kromosom 9 til et unormalt BCR-ABL-fusionsgen. Proteiner med en molekylvægt på 210 (p210) eller mindre sjældent 185 kDa (p185) kan være produkterne fra dette unormale fusionsgen. Da ABL-protein normalt indeholder et tyrosinkinasedomæne og kontrollerer produktionen af ​​tyrosinkinase-enzymet, er produktet af det mutante gen også en tyrosinkinase, men det er forkert.

BCR-ABL-proteinet interagerer med en af ​​underenhederne i celleceptoren for interleukin 3. Transkriptionen af ​​BCR-ABL-genet forekommer kontinuerligt og behøver ikke at aktiveres af andre proteiner. BCR-ABL aktiverer en signaleringskaskade, der styrer cellecyklussen, hvilket accelererer celledelingen. Desuden hæmmer BCR-ABL-proteinet DNA-reparation, hvilket forårsager genomstabilitet og gør cellen mere modtagelig for yderligere genetiske abnormiteter.

BCR-ABL-aktivitet er en patofysiologisk årsag til kronisk myelogen leukæmi. Produktionen af ​​BCR-ABL-afhængig tyrosinkinase spiller en nøglerolle i leukæmisk celledegeneration. Konstant høj tyrosinkinaseaktivitet fører til ukontrolleret spredning af celler, hvilket blokerer deres programmerede aldring og død, hvilket øger produktionen af ​​leukæmiceller fra knoglemarven i blodet.

Når vi studerer arten af ​​BCR-ABL-proteinet og dets tyrosinkinaseaktivitet, er der udviklet målrettet (målrettet) terapi til specifikt at hæmme denne aktivitet. Tyrosinkinaseinhibitorer kan bidrage til fuldstændig remission af sygdommen, hvilket igen bekræfter BCR-ABLs førende rolle i udviklingen af ​​sygdommen

I modsætning til akut myeloid leukæmi dannes modne hvide blodlegemer og blodplader ved moden myeloid leukæmi, der fuldt ud opfylder deres funktioner. Denne vigtige forskel fra akut leukæmi forklarer det mindre alvorlige indledende forløb med kronisk myeloide leukæmi..

Den umiddelbare årsag til omplacering af BCR-ABL er praktisk taget ukendt. Virkningen af ​​skadelige miljøfaktorer, arvelighed eller næringsstoffer på stigningen i sygdommens hyppighed afsløres ikke.

Hos nogle patienter er årsagen til denne mutation virkningen af ​​meget høje doser af stråling. Denne virkning er blevet mest grundigt undersøgt hos japanske overlevende af atombomben under 2. verdenskrig. Overlevende mennesker efter et atombombardement viste en stigning i sygdommens hyppighed med 30-50 gange, og den højeste forekomst blev observeret inden for 5 til 12 år efter eksponering for stråling. En mindre stigning i risikoen forekommer også hos nogle patienter, der har modtaget høje doser af strålebehandling til behandling af andre kræftformer..

Det antydes, at i de fleste tilfælde kan årsagen til kronisk myeloide leukæmi være intern genetisk ustabilitet..

Det kliniske og hæmatologiske billede af sygdommen inkluderer en detaljeret (godartet) og terminal (ondartet) fase.

Den første sygdomsperiode er asymptomatisk. Kronisk myelogen leukæmi kan mistænkes i nærværelse af neutrofil phytocytosis (op til 15x10 9 / l) med en skift til enkelt myelocytter og metamyelocytter, som som regel er forbundet med en moderat forstørrelse af milten opdaget ved hjælp af ultralyd. Milten i disse tilfælde er normalt ikke håndgribelig. Tidlig diagnose af sygdommen er mulig ved at påvise Ph-kromosomet. Klinisk manifestation af sygdommen forekommer i perioden med tumorgeneralisering i knoglemarven med myeloide proliferation i andre organer.

I det avancerede stadie af sygdommen observeres generelle symptomer på grund af forgiftning: sved, generel svaghed, lav grad af feber, åndenød ved gåture, træthed, gradvis vægttab. Smerter i knoglerne, en følelse af tyngde og smerter i højre og venstre hypokondri er forbundet med manifestationerne af myeloproliferativt syndrom..

Forstørret lever og især milt er karakteristiske tegn på kronisk myelogen leukæmi. Splenomegali observeres hos 95% af patienterne og hænger som regel sammen med udviklingen af ​​leukocytose. Efterhånden bliver milten tæt, smertefri, kanten er afrundet, og fritiden er klart defineret på den. Hyperuricemia-syndrom udvikler sig på grund af øget forfald af tumorceller og er kendetegnet ved et højt indhold af urinsyre i blodet og dannelse af beregninger i nyrerne.

Høj leukocytose (mere end 300x10 9 / l) kan være årsagen til leukostase og cirkulationsforstyrrelser i hjernen såvel som i væggene i mave-tarmkanalen, som ofte er kompliceret af blødning og DIC. Lymfeknuder i denne periode ændres som regel ikke. Nogle gange er der en moderat stigning (op til 1 cm).

I det perifere blod i et udviklet trin detekteres en høj (op til 50x10 9 / l eller mere) neutrofil leukocytose med en skift i leukocytformlen til enkelte promyelocytter og metamyelocytter. Tilstedeværelsen af ​​basophilia eller eosinophilia, og nogle gange basophilic-eosinophilic association, er karakteristisk, hos 25-30% af patienterne påvises trombocytose (op til 2000x10 9 / l) såvel som enkelte erythrokaryocytter. Anæmi er ikke typisk for dette trin, hæmoglobinindholdet er ikke mindre end 100 g / l.

Det udvidede knoglemarvpunktering er rig på celleelementer. Ændringer i myelogrammet er kendetegnet ved udskiftning af normal myelopoiesis med en patologisk granulocytklon, hvilket resulterer i, at forholdet mellem leukocytter / erytrocytter stiger til 20/1. Hyperplasi af en megakaryocytisk kim bemærkes også, hvis grad korrelerer med trombocytose i perifert blod.

Det histologiske billede af trepanobioptat er kendetegnet ved udtalt resorption af knoglevæv. Fedtceller fortrænges af granulocytter. Knoglemarvshulrum er fyldt med granulocytiske elementer i forskellige modningstrin med et stort antal neutrofiler. Erythropoiesis gemt. Megakaryocytisk kim hyperplaceres.

Cytokemisk analyse afslørede et markant fald i alkalisk fosfataseaktivitet hos modne neutrofiler, hvilket er et karakteristisk tegn på kronisk myelogen leukæmi. Myeloperoxidase-aktivitet reduceres både hos modne neutrofiler og i myelocytter og myelocytter.

Ved punktering af milten detekteres spredning af myeloide celler. Cytogenetisk analyse i 95–96% af tilfældene afslører en unormal Ph-kromosom - t (22; 9).

Transformationen af ​​det avancerede stadie af sygdommen til det terminale stadie sker gradvist, især hos patienter, der får cytostatisk terapi. Patienter udvikler total myeloide spredning af knoglemarv, lever, milt, lymfeknuder og andre organer og væv. Vedvarende feber observeres, generel svaghed skrider frem, kropsvægten falder. En yderligere stigning i leveren påvises og i hurtigere tempo - milten såvel som de perifere lymfeknuder.

Et karakteristisk tegn på den terminale fase er forekomsten af ​​leukemider i huden, som kan metastasere både på huden og i andre organer. Leukemider er brunlige eller lyserøde i farve, lidt hævet over huden, har en tæt struktur, smertefri ved palpering.

I det perifere blod i terminalstadiet påvises anæmi, trombocytopeni og undertiden leukocytopeni. Disse ændringer tjener som pålidelige "markører" for startperioden af ​​terminalperioden. Betydelig basofili observeres ofte repræsenteret af både modne og unge former (før sprængninger). En naturlig manifestation af terminalen er en gradvis stigning i procentdelen af ​​sprængformer i blodet. Denne proces foregår ofte med en "foryngelse" af leukocytformlen - procentdelen af ​​promyelocytter og metamyelocytter stiger.

Betydelig aktivering af den myeloide proliferationsproces fører til eksplosionskriser, som bør betragtes som en klinisk og hæmatologisk forringelse af terminaltrinnet. Et tidligt tegn på en kommende eksplosionskrise er dannelsen af ​​resistens mod cytostatisk terapi.

Klinisk er en eksplosionskrise karakteriseret ved kraftig smerte i knogler og led, høj feber uden tegn på infektion, hæmoragisk syndrom (hud manifestationer, forskellige blødninger), forstørrede lymfeknuder med fokus på sarkomvækst, som også kan udvikle sig i ethvert organ og ledsages af en krænkelse af deres funktion. Der er et progressivt vægttab, en hurtig stigning i milten, hvor der ofte forekommer hjerteinfarkt. I dette tilfælde bliver organet kraftigt smertefuldt ved palpering, over det kan man høre støj fra friktion i bukhulen. Krisenes alvorlighed forværres af infektioner, der er forbundet med et fald i den fagocytiske aktivitet af neutrofiler, niveauet af lysozym og ß-lysiner i blodserumet.

Hæmogrammet under sprængningskriseperioden er kendetegnet ved en markant stigning i promyelocytter - mere end 10%, myeloblaster - op til 60% og højere, blandt hvilke der kan være lymfoblaster (30%) og megakaryoblaster (10%), der kan komme ind i blodbanen og fra deres "milt" -fraktion.

Under eksplosionskrisen er hovedparten af ​​myelogramceller repræsenteret ved forskellige former for sprængninger: hovedsageligt myeloblaster eller lymfoblaster eller myelomonoblaster eller monoblaster, erythroblaster, megakaryoblasts. Den specifikke hæmatologiske form for sprængningskrise etableres ved hjælp af cytokemisk og cytogenetisk analyse. Der er tre typer af eksplosionskrise: myeloblastic, erythroblastic og lymfoblastic.

Den differentielle diagnose af kronisk myeloid leukæmi udføres primært med leukemoidreaktioner af den myeloide type og med subleukemisk myelose.

Leukemoidreaktioner af den myeloide type findes i tuberkulose, sepsis, medikamentintoksikation, ondartede tumorer med knoglemarvsmetastaser, croupous lungebetændelse. I hæmogrammet påvises leukocytose i forskellige grader med en forskydning af den neutrofile række til enkelte promyelocytter og myelocytter. I modsætning til kronisk myeloid leukæmi er der en mangel på basofil-eosinofil tilknytning og leukæmisk blastæmi.

I myelogrammet med en leukemoidreaktion er der ingen udtalt celleproliferation, såvel som patologisk sprængtransformation kan kræftceller påvise ondartede celler. Leukemoidreaktioner forekommer uden fokus på ekstramedullær hæmatopoiesis og forsvinder efter eliminering af den årsagsmæssige faktor.

Subleukemisk myelose forekommer hos mennesker over 40 år, har muligheder for godartet (kronisk) og ondartet (akut) forløb. Hos de fleste patienter påvises udtalt splenomegali hos 50% - hepatomegaly. Portalhypertensionssyndrom, anæmi, hæmoragisk syndrom, infektiøse komplikationer kan udvikle sig.

I hæmogrammet med subleukemisk myelose påvises neutrofil phic leukocytose - 20-30x10 9 / l, med et skift til myelocytter, nogle gange er der enkelte myeloblaster, trombocytose hos 50% af patienterne, normochromic anæmi, anisocytose, poikilocytosis, erythrokocytosis hos de fleste patienter. Alkalisk phosphatase-aktivitet er i modsætning til patienter med kronisk myelogen leukæmi ikke reduceret i modne neutrofiler.

Knoglemarvsaspiration er vanskelig. I myelogrammet øges procentdelen af ​​umodne former for neutrofiler; en histologisk undersøgelse afslører, i modsætning til kronisk myelogen leukæmi, en massiv spredning af knoglevæv, et fald i volumen og hulrum i knoglemarv fyldt med fibrøst væv. På knoglernes roentgenogram (bækken, ryghvirvler, rørformede knogler) går den normale trabekulære struktur tabt, det kortikale lag fortykes, knoglerummet udslettes. Ved kronisk myeloid leukæmi er disse ændringer ikke udtalt..

Isolering af grupper med forskellige risikokategorier i populationen af ​​patienter med kronisk myeloid leukæmi er af stor betydning i vurderingen af ​​sygdommens videre forløb, ved valg af passende kemoterapi og forudsigelse af dens resultater.

Ifølge moderne undersøgelser er de mest betydningsfulde negative prognostiske faktorer (i diagnoseperioden):

1. erythrocyt-hæmoglobinindhold mindre end 100 g / l;
2. niveauet af blastæmi og knoglemarvsblastose er over 3%;
3. graden af ​​splenomegali - 5 eller flere centimeter under kanten af ​​kystbuen;
4. blod eosinophilia over 4%.

Kategorien lav risiko inkluderer patienter, der ikke har disse tegn, mellemrisiko - der har 1 - 2 faktorer, høj risiko - 3 eller mere. Den gennemsnitlige levealder for patienter med lav og mellemliggende risiko er 3 til 4 år.

Den største dødsårsag er eksplosionskrisen (90%), den anden grund er den hurtige udvikling af leukæmi. Fuld bedring er kun mulig hos udvalgte patienter, der gennemgik knoglemarvstransplantation.

Målet med moderne terapi er den maksimale undertrykkelse af den Ph-positive tumorklon og gendannelse af normal hæmatopoiesis. Opnåelsen af ​​en komplet cytogenetisk respons og en stor molekylær respons er tidlige gunstige prognostiske tegn på langvarig progressionfri overlevelse, forudsat at fortsat terapi fortsættes. Behandling kan udføres på ambulant basis..

Valget af behandlingsmetoder bestemmes af sygdomsstadiet og kategorien af ​​prognostisk risiko. I øjeblikket er der tre behandlingsmetoder, der kan forbedre prognosen for kronisk myeloide leukæmi:

1. tyrosinkinaseinhibitorterapi (målrettet terapimedicin),
2. interferon alfa terapi,
3. knoglemarvstransplantation fra en kompatibel donor.

Før fremkomsten af ​​målrettede terapimediciner var den primære behandling kemoterapi med lægemidler såsom hydroxyurea, busulfan og cytarabin. Højdosis kemoterapi er også ordineret til at dræbe knoglemarvsceller før en kommende transplantation..

I øjeblikket er den vigtigste og mest effektive metode til behandling af kronisk myeloide leukæmi målrettet (målrettet) terapi med tyrosinkinaseinhibitorer, som hos de fleste patienter muliggør god og langvarig sygdomsbekæmpelse. Behandling med tyrosinkinaseinhibitorer ændrede prognosen for denne alvorlige sygdom signifikant, forbedrede den samlede overlevelse flere gange og gjorde det muligt at maksimere undertrykkelsen af ​​den leukæmiske klon.

Imatinib (Gleevec) er en ny type anticancerlægemiddel, der er et molekyle, der integreres i ABL-tyrosinkinase-stedet og afbryder den ukontrollerede multiplikation af leukæmiceller. Lægemidlet blokerer (hæmmer) tyrosinkinaseenzymet, der får stamceller til at gennemgå proliferation i patogene hvide blodlegemer. I øjeblikket bruges ud over lægemidlet Imatinib to andre lægemidler fra denne gruppe: Dasatinib (Spraisel) og Nilotinib (Tasigna).

Effektiviteten af ​​Imatinib er gentagne gange blevet vist i en række internationale undersøgelser. Et stort randomiseret klinisk forsøg, IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib), viste, at når Imatinib behandlede patienter, der ikke tidligere havde modtaget behandling for kronisk myeloid leukæmi, opnåedes fuldstændig klinisk og hæmatologisk remission hos 95% af patienterne, fuldstændig cytogenetisk remission i 76 % Efter 54 måneders opfølgning viste 93% af patienterne, der begyndte behandling med Imatinib i den kroniske fase, ingen tegn på progression, og overlevelsen var 90%. 84% af patienterne viste ingen tegn på hæmatologisk eller cytogenetisk tilbagefald.

Imatinib er et førstelinjemedicin til behandling af kronisk myeloide leukæmi og er tilgængeligt for russiske patienter til gratis behandling som en del af et præferentiel lægemiddelforsyningsprogram. Målrettet behandling med Imatinib ordineres umiddelbart efter diagnosen kronisk myeloid leukæmi. Denne terapeutiske innovation har ført til hurtige og betydelige fremskridt i behandlingen af ​​sygdommen samt vigtige ændringer i patienthåndtering..

Administration af Imatinib bør fortsættes, selvom alle test indikerer remission af sygdommen. Hvis sygdommen er modstandsdygtig over for Imatinib helt fra starten af ​​behandlingen, eller hvis der udvikles resistens under indtagelse af lægemidlet, kan lægen overveje at overføre patienten til en anden medicin fra gruppen af ​​målrettede terapimedisiner (Dasatinib, Nilotinib) eller skifte til andre behandlingsmetoder.

I den tidlige periode (inden for 12 måneder efter diagnosen) kan alfa-interferonbehandling (α-interferon) ordineres. Alpha-interferon ordineres efter den foreløbige normalisering af leukocytose med hydroxyurea. Brug af alpha-interferon i tilfælde af succes bremser udviklingen af ​​sygdommen markant.

Under behandlingen stiger dosen af ​​alfa-interferon: 1 uge - 3 millioner IE pr. Dag, 2 uger - 5 millioner IE pr. Dag, i de følgende dage øges dosis af lægemidlet gradvist til det maksimalt tolererede (6-10 millioner IE). Behandlingen er lang med hæmogramovervågning (1 gang om ugen), myelogram (1 gang pr. Seks måneder) og med cytogenetiske undersøgelser. Hos 86% af patienterne opnås fuldstændig hæmatologisk remission..

Hos grupper af patienter med mellem- og højrisiko er monoterapi med alfa-interferon mindre effektiv og kræver en kombination med et cytostatisk middel (cytarabin, cytosar). Interferonterapi i terminalfasen er ineffektiv.

Behandling med alfa-interferon kan ledsages af bivirkninger: kuldegysninger, feber, anoreksi, som forhindres ved at tage paracetamol. I de senere behandlingsstadier er dannelse af depression, nedsat lever- og nyrefunktion, alopecia. De korrigeres ved et fald i dosis af lægemidlet eller dets midlertidige tilbagetrækning.

Allogen knoglemarvstransplantation i det avancerede kroniske stadie af sygdommen giver udviklingen af ​​komplet klinisk og hæmatologisk remission hos 70% af patienter under 50 år. Hos patienter i en ung alder i den tidlige periode af den avancerede fase ved hjælp af denne metode er det ofte muligt at opnå fuldstændig helbredelse.

Målet med knoglemarvstransplantation er fuldstændigt at erstatte patientens syge knoglemarv med en sund knoglemarv, der ikke indeholder celler med en Philadelphia-kromosommutation. Højdosis kemoterapi er ordineret inden knoglemarvstransplantation for fuldstændigt at ødelægge de bloddannende celler i knoglemarven. Derefter indføres stamcellerne fra donoren i blodet fra patienten. Transplanterede stamceller vokser nye, sunde blodceller.

Væsentlige begrænsninger af knoglemarvstransplantation inkluderer en stor sandsynlighed for tidlig dødelighed (20-40%) fra komplikationer og fraværet af en histokompatibel donor (op til 70%).

Til behandling af patienter, der ikke reagerer på tyrosinkinaseinhibitorer, anvendes interferonbehandling og ikke er kandidater til transplantation, hydroxyurea (hydrea) eller busulfan (myelosan, mileran).

Dosis af hydrea bestemmes ved den indledende leukocytose: ved et niveau over 100x10 9 / l er det 50 mg / kg dagligt ved munden, med en leukocytose på 40-100x10 9 / l - 40 mg / kg, med antallet af leukocytter 5-15x10 9 / l - 20 mg / kg. Med en positiv behandlingseffekt falder leukocytose til 3-7x10 9 / l, vedligeholdelsesbehandling udføres med lave doser (10 mg / kg dagligt) hydra.

Myelosan ordineres til leukocytose på 30-50x10 9 / l i en dosis på 2-4 mg / dag med et antal leukocytter på 60-150x10 9 / l - 6 mg / dag, i tilfælde med leukocytose over 150x10 9 / l - 8 mg / dag. Den samlede kursusdosis af lægemidlet er 250-300 mg. I vedligeholdelsesbehandling anvendes myelosan i en dosis på 2-4 mg en gang om ugen. Under behandlingen udvikler man ofte komplikationer: langvarig myelosuppression, pulmonal og knoglemarvsfibrose, hyperpigmentering.

Strålebehandling (bestråling af milten) bruges som den primære behandling af kronisk myelogen leukæmi, når splenomegali er det vigtigste kliniske symptom, og antallet af leukocytter i blodet overstiger 100x10 9 / l. Bestråling stoppes med et fald i leukocytose til 7-10x10 9 / l.

I nogle tilfælde er der et behov for at fjerne milten som en del af den omfattende behandling af kronisk myeloide leukæmi. Splenektomi er normalt en nødvendig foranstaltning. Det udføres med brud på milten, med alvorlig hypersplenisme med udviklingen af ​​hæmolytisk anæmi og trombocytopeni såvel som i tilfælde af gentagen splear infarkt uden eksplosionstransformation i knoglemarven..

Behandling i terminalfasen udføres i overensstemmelse med eksplosionskrisemuligheder. Med myeloblastiske og erythroblastiske varianter af krisen udføres den samme behandling som ved akut myeloide leukæmi. Hos patienter med den lymfoide variant af krise anvendes akutte lymfoblastiske leukæmibehandlingsprogrammer, der indeholder prednison, vincristin, daunorubicin, L-asparaginase.

Som vedligeholdelsesbehandling anvendes COAP-programmer (cyclophosphamid, vincristin, cytarabin, prednison) med en frekvens på 1 kursus i 3 måneder og med en konstant indtagelse mellem kurser med 6-mercaptururin (dagligt) og methotrexat (1 gang om ugen). Knoglemarvstransplantation i sprængningskrisen er ineffektiv.

Sammen med baseterapi udføres yderligere behandling, der primært er rettet mod at korrigere komplikationer: infektiøse (antibakterielle stoffer), hæmoragisk (blodplade-masse), anemisk (transfusion af røde blodlegemer). Derudover er detoxificerings- og genoprettelsesmidler vidt brugt..

Komplet remission. Normalisering af de kliniske manifestationer af sygdommen, niveauet af leukocytter er ikke højere end 9x10 9 / l, den normale leukocytformel, det normale niveau af hæmoglobin og blodplader. Knoglemarvsceller med translokation t (9; 22) er fraværende under cytologisk undersøgelse.

Delvis eftergivelse. Forsvinden af ​​de vigtigste symptomer på sygdommen, moderat splenomegali, niveauet af leukocytter er mere end 10x10 9 / l, antallet af blodplader er mindre end 350x10 9 / l. Når cytologisk undersøgelse af knoglemarvsceller med translokation t (9; 22) er ca. 35%, indikerer deres stigning til 36 - 85% et minimalt respons på behandling.

Mangel på eftergivelse. Splenomegaly, antal hvide blodlegemer er større end 20x10 9 / l, antallet af celler i knoglemarven med translokation t (9; 22) mere end 86%.

Responsen på behandlingen kontrolleres i 3 retninger:

1. Den hæmatologiske respons er kendetegnet ved begyndelsen af ​​normalisering af blodsammensætningen og et fald i miltens størrelse. At opnå en hæmatologisk respons er vigtig, men det garanterer ikke, at sygdommen er fuldt kontrolleret..
2. Den cytogenetiske respons er kendetegnet ved den fuldstændige eller delvis forsvinden af ​​translokation (fuldstændig eller delvis fravær af Philadelphia-kromosomet).
3. Den molekylære respons på behandlingen bestemmer graden af ​​forsvinden af ​​BCR-ABL-proteinet.

Ved anvendelse af CML som eksempel blev forbindelsen mellem en ondartet sygdom og en specifik genetisk abnormitet først vist. I tilfælde af CML er en sådan karakteristisk anomali en kromosomal translokation, der manifesteres ved tilstedeværelsen af ​​det såkaldte Philadelphia-kromosom i karyotypen. Dette mutante kromosom fik sit navn fra opdagelsen af ​​Peter Nowell (University of Pennsylvania) og David Hungerford (Fox Chase Cancer Center), der først beskrev det i 1960 i Philadelphia (Pennsylvania, USA) [1].

Med denne omlægning skifter pladserne for 9. og 22. kromosomer plads. Som et resultat danner et fragment af BCR-genet fra kromosom 22 og ABL-genet fra kromosom 9 en enkelt læseramme. Proteiner med en molekylvægt på 210 (p210) eller mindre sjældent 185 kDa (p185) kan være produkterne fra dette unormale fusionsgen. Da ABL-protein normalt indeholder et tyrosinkinasedomæne, er det mutante genprodukt også en tyrosinkinase [2] [3].

BCR-ABL-proteinet interagerer med en af ​​underenhederne i celleceptoren for interleukin 3. Transkriptionen af ​​BCR-ABL-genet forekommer kontinuerligt og behøver ikke at aktiveres af andre proteiner. BCR-ABL aktiverer en signaleringskaskade, der styrer cellecyklussen, hvilket accelererer celledelingen. Desuden hæmmer BCR-ABL-proteinet DNA-reparation, hvilket forårsager genomstabilitet og gør cellen mere modtagelig for yderligere genetiske abnormiteter. BCR-ABL-aktivitet er en patofysiologisk årsag til kronisk myelogen leukæmi. Når vi studerer arten af ​​BCR-ABL-proteinet og dets tyrosinkinaseaktivitet, er der udviklet målrettet (målrettet) terapi til specifikt at hæmme denne aktivitet. Tyrosinkinaseinhibitorer kan bidrage til den komplette remission af CML, som igen bekræfter BCR-ABLs førende rolle i udviklingen af ​​sygdommen [3].

Sygdommen er ofte asymptomatisk, afsløret ved en rutinemæssig klinisk blodprøve. I dette tilfælde skal CML differentieres fra leukemoidreaktionen, hvor en blodudstrygning kan have et lignende billede. CML kan manifestere sig som lidelse, feber i lav kvalitet, gigt, øget følsomhed over for infektioner, anæmi, trombocytopeni med blødning (selvom der også kan være et øget blodpladetælling). Splenomegali er også bemærket. [2] [4]

Under CML skelnes tre faser baseret på kliniske egenskaber og laboratoriedata. I fravær af behandling begynder CML normalt med den kroniske fase, går videre til accelerationsfasen i flere år og kulminerer i sidste ende med en eksplosionskrise. Sprængningskrise er en terminal fase af CML, der klinisk ligner akut leukæmi. Rettidig start af medicin kan som regel stoppe udviklingen af ​​sygdommen langs denne vej. En af faktorerne for progression fra den kroniske fase til eksplosionskrisen er erhvervelsen af ​​nye kromosomale abnormiteter (ud over Philadelphia-kromosomet) [2]. Nogle patienter på diagnosetidspunktet kan allerede være i fasen med acceleration eller eksplosionskrise [4].

Cirka 85% af patienterne med CML på diagnosetidspunktet er i den kroniske fase. I denne fase er kliniske manifestationer normalt ikke fraværende, eller der er ”milde” symptomer, såsom utilpasning eller en følelse af fylde i maven. Varigheden af ​​den kroniske fase er forskellig og afhænger af, hvor tidligt sygdommen blev diagnosticeret, samt af behandlingen. I sidste ende, i mangel af effektiv behandling, går sygdommen ind i accelerationsfasen [4].

De diagnostiske kriterier for overgangen til accelerationsfasen kan variere: de mest anvendte kriterier er dem, der er fastlagt af forskere ved Anderson Cancer Center ved University of Texas [5], Sokal et al. [6] og Verdenssundhedsorganisationen [7] [8]. WHO-kriterier er sandsynligvis de mest udbredte og skelner accelerationsfasen i henhold til følgende kriterier:

• 10-19% af myeloblaster i blod eller knoglemarv;
• > 20% af basofiler i blodet eller knoglemarven;
• 1.000.000 blodplader i en mikroliter blod uanset terapi;
• cytogenetisk udvikling med udviklingen af ​​nye anomalier ud over Philadelphia-kromosomet;
• progression af splenomegali eller en stigning i antallet af hvide blodlegemer, uanset behandling.

Accelerationsfasen antages i nærvær af et af disse kriterier. Accelerationsfasen indikerer udviklingen af ​​sygdommen og tilnærmelsen til eksplosionskrise [7]

Sprængningskrise er det sidste trin i CML-udvikling, der fortsætter som akut leukæmi med hurtig progression og kort overlevelse [4]. Sprængningskrisen diagnosticeres baseret på et af følgende symptomer hos en patient med CML [9]:

• > 20% af myeloblaster eller lymfoblaster i blodet eller knoglemarven;
• store grupper af sprængninger i knoglemarven under biopsi;
• udviklingen af ​​chloroma (et solidt fokus på leukæmi uden for knoglemarven).

Antagelsen af ​​CML foretages ofte på grundlag af en generel blodprøve, der viser en stigning i antallet af granulocytter af alle typer, inklusive modne myeloide celler. Antallet af basofiler og eosinofiler øges næsten altid, hvilket gør det muligt at differentiere CML og leukemoidreaktionen. Ved diagnosen CML udføres ofte en knoglemarvsbiopsi, men en morfologisk evaluering af knoglemarven alene er ikke nok til at diagnosticere CML [3] [4].

I sidste ende diagnosticeres CML ved påvisning af Philadelphia-kromosomet i knoglemarvsprøver. Denne karakteristiske kromosomale abnormitet kan påvises som et resultat af cytogenetisk analyse ved anvendelse af fluorescenshybridisering in situ eller PCR-påvisning af BCR-ABL-genet [4].

Der er uenighed om det såkaldte Ph-negative CML eller tilfælde af mistanke om CML, hvor Philadelphia-kromosomet ikke detekteres. Mange af disse patienter har faktisk komplekse kromosomale abnormiteter, der maskerer translokationen t (9; 22), eller denne translokation påvises kun under fluorescenshybridisering eller PCR med omvendt transkription, men ikke under rutinemæssig karyotyping [10]. For en lille undergruppe af patienter uden molekylært bevis for tilstedeværelsen af ​​BCR-ABL-genet kan en udifferentieret myelodysplastisk / myeloproliferativ lidelse diagnosticeres, da den normalt adskiller sig fra CML i det kliniske forløb [7].

Blast crisis (CD) er den mest alvorlige fase af kronisk myeloide leukæmi. Det er kendetegnet ved massiv reproduktion af eksplosionsceller i hæmatopoiesis organer og deres distribution i blodbanen. Patientens tilstand forværres markant, modstand mod igangværende terapi udvikles. Sygdomsforløbet ligner aggressiv akut leukæmi.

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en sygdom, hvor der er en progressiv spredning af umodne celler i blodsystemet i hæmatopoiesis organer. Patologien er baseret på omarrangementet af 9. og 22. kromosomer, de skifter plads og danner hybridgen BCR-ABL 1, der provokerer syntesen af ​​hybridproteinet BCR-ABL. Et hybridprotein er i det væsentlige en aktiv tyrosinkinase, der producerer en kræftfremkaldende proces. Celler begynder at dele sig uafhængigt af naturlige vækstfaktorer; forstyrrelser forekommer i deres udvikling, aktivering, differentiering og apoptose.

CD er kendetegnet ved et aggressivt forløb af sygdommen, accelereret nucleation og spredning af lymfoblaster og myeloblaster og erstatning af sunde blodceller med mutante kloner. Antallet af røde blodlegemer, blodplader og hvide blodlegemer i blodstrømmen falder kraftigt. En "leukæmisk svigt" forekommer - forekomsten af ​​sprængceller i blodet på baggrund af en betydelig reduktion eller fravær af modne og modne celleformer.

Det kroniske stadie varer normalt flere år, kendetegnet ved et gradvis, godartet sygdomsforløb. Efterhånden som patologien udvikler sig, flyder den ind i den anden fase, hvor anæmi udvikler sig, processerne med at øge antallet af leukocytter accelererer, niveauet af muterede celler stiger, antallet af umodne former for granulocytter stiger flere gange, antallet af blodplader falder, cellerne mister deres evne til at differentiere, følsomheden over for terapi falder.

Det progressive trin kan forekomme inden for et par måneder, hvis den forbedrede behandling ikke giver resultater, suppleres udviklingsmekanismen med efterfølgende ændringer i kromosomerne. Oftest detekteres en ændring i strukturen af ​​P53-genet, trisomi af kromosom 8, flere afvigelser på baggrund af en 17p-deletion, duplikering af Ph-kromosomet; abnormiteter i RB1-, MYC-genet og RAS-generne, kromosomtrisomi 10, 17, 19, 21, kromosommonosomier 7, 18. I nogle tilfælde bemærkes DNA-modifikation af BCR-ABL 1-genet.

Alle former for mutationer fører uvægerligt til terminalstadiet - CD. Der forekommer hurtigt fremskridt udtømning, tumorer bestående af myeloblaster - myeloide sarkomer kan udvikle sig. De er lokaliseret i ethvert væv i kroppen, men påvirker hovedsageligt huden og tandkødet. I nogle tilfælde passerer sygdommen fra det kroniske stadie til det endelige ved at omgå accelerationsfasen. Princippet for overgang fra et trin i CML til et andet såvel som dannelsen af ​​nye muterede kloner og subkloner er ikke fuldt ud forstået..

For at identificere eksplosionsceller i terminalt trin af CML anvendes cytokemiske metoder, morfologiske diagnostiske metoder og immunophenotyping..

• myeloid (55%) - forløbere for myeloid-serien er fremherskende.
• lymfoblastisk (25%) - tilstedeværelsen af ​​lymfoide sprængceller.
• erythroblast (10%) - celler, der hører til erythroid række, detekteres.
• udifferentieret (10%) - det er ikke muligt at klassificere.

Karakteristiske indikatorer for overgangen af ​​CML til scenen med CD:

• manglende respons på terapi;
• en stigning i størrelsen på milten og leveren, undertiden til unormalt store former;
• symptomer på generel rus, tab af appetit, vægttab;
• voksende svaghed, svimmelhed, alvorlig blekhed;
• periodisk stigning i temperatur over 38-39 grader;
• spontan blødning;
• ømme eller skarp smerte i knoglerne;
• læsioner i huden med tumorformationer af grønlige, grå, lilla nuancer;
• behandlingsresistente infektiøse infektioner, der er tilbøjelige til hurtig udvikling af komplikationer;
• sjældne manifestationer: hjerteanfald eller brud på milten.

Ved laboratoriediagnostik afsløres indikatorer, der er karakteristiske for alle former for CML: translokation af 9. og 22. kromosom (Philadelphia-kromosom); hybridgen BCR-ABL 1. Cytogenetisk analyse giver dig mulighed for at diagnosticere overgangen til CD-stadiet tidligere end andre studier. Yderligere kromosomafvigelser identificeret i denne analyse kan indikere den nærliggende terminale fase af CML.

Karakteristiske træk ved den sidste fase af CML:

• sprængceller i blodet og knoglemarven udgør> 30%;
• tilstedeværelsen af ​​fragmenter af megakaryocytkerner i blodet;
• klynger af sprængninger i en knoglemarvsbiopsi;
• dannelsen af ​​focier af sarkomatur;
• trombocytopeni;
• forstørret milt og lever.

Livsfaren er erstatning af sunde celler med kloner, den hurtigt voksende spredning af ondartede tumorer. På grund af det markante fald i blodpladerne forekommer blødninger, der er vanskelige at stoppe, øger risikoen for intern blødning. Reduktion af røde blodlegemer fører til anæmi, et fald i antallet af hvide blodlegemer - til kroppens usikkerhed fra patogene mikroorganismer. Infektionssygdomme ledsaget af alvorlige komplikationer ledsager patienten..

Ved at identificere BCR-ABL-fusionsproteinet blev der oprettet et effektivt anti-CML-middel, tyrosinkinaseinhibitorer. Det første redskab, der blev brugt i medicinsk praksis siden begyndelsen af ​​det XXI århundrede, er Imatinib, senere blev kombinationerne registreret. De bruges i alle stadier af sygdommen, med CD i nogle tilfælde er det muligt at forlænge patientens liv.

I behandlingen af ​​CD tages medikamenter, der er taget i de foregående trin, i betragtning. Hvis Imatinib allerede er blevet brugt inden overgangen til sygdommen til CD, anbefales det at udskifte den med en af ​​anden generation af hæmmere. Udskift følgende med dannelsen af ​​modstand mod dette middel. Doseringen på CD-stadiet er normalt 2 gange højere end ved kronisk forløb. Inhibitorbehandling giver nogle patienter mulighed for at opnå store og komplette cytogenetiske responser, men de er ikke stabile..

Parallelt er der i mange tilfælde ordineret kemoterapi, hvilket har en større effekt for den lymfoblastiske form. Antitumormediciner (Cytosar, Alexan) bruges også. Patienten kan gennemgå en stamcelletransplantation. Imidlertid er risikoen for komplikationer meget høj. Hvis der er truffet en beslutning om at få en transplantation, skal du først ordinere en høj dosis kemoterapi eller strålebehandling..

Prognosen for CD er ugunstig, patologien udvikler sig hurtigt og påvirker mange kropsvæv. Forventet levealder er flere måneder. Med en lymfoblastisk form af CD har patienter en chance for en lidt længere levetid, den gennemsnitlige overlevelse i dette tilfælde er op til 6 måneder.

Uden behandling har kronisk myeloide leukæmi et bifasisk forløb..

Som regel er patienter i en relativt godartet kronisk fase. Det manifesteres ved symptomer på sløvhed og træthed, moderat vægttab, blødning, en forstørret palpabel milt og højt antal hvide blodlegemer. Leukocytpopulationen udvides, består i vid udstrækning af celler i myeloide kim med en overvejende karakter af granulocytter.

Sygdommens naturlige forløb inden for tre til fem år accelererer og går ind i en aggressiv og dødelig akut fase - eksplosionskrise. Denne fase er kendetegnet ved den hurtige udvikling af sygdommen og kort overlevelse - fra tre til seks måneder. Sprængningskrisen ledsages af:

en stigning i antallet af leukocytter (især umodne sprængninger i knoglemarven og blod);

tab af respons på terapi;

en stigning i manifestationerne af hæmoragisk diathese af en petechial-plettet type;

hurtig forstørrelse af leveren og milten;

hurtigt progressiv udmattelse.

Hos en lille procentdel af patienter kan eksplosion af blast observeres ekstramedullær (uden for knoglemarven) - i milten, lymfeknuder, pia mater og hud.

Sprængningskrisen kan opdeles i to former: lymfoide og myeloide..

Lymfoideksplosion udvikler sig gennemsnitligt hos 30% af patienterne. Blastceller har en fænotypisk lighed med standardformen for ALL (akut lymfoblastisk leukæmi).

Den anden form for eksplosionskrise er kendetegnet ved myeloide transformation. I dette tilfælde er myeloblaster den mest almindelige type blastceller, og erythroblaster eller megakaryoblaster findes i små tal..

T-lymfocytisk morfologi observeres undertiden. I sjældne tilfælde kan der være sprængninger med monocytisk, myelomonocytisk eller basofil differentiering.

I beskadigede lymfoide eller myeloide celler forekommer kimspecifik selektion, og genetiske omarrangementer akkumuleres. Den cytogenetiske udvikling af klonen, der bærer BCR-ABL1-fusionsgenet, fører til en eksplosionskrise (observeret i 80% af tilfældene med kronisk myeloide leukæmi). Ændringer i karyotypen er et tegn på sygdommens begyndelse.

Karyotype ændringer inkluderer kvantitative og strukturelle abnormiteter. Fordobling af Ph-kromosomet og følgelig af BCR-ABL1-genet kan fusion af kromosomer i (17q), +8 eller +19 spores i 60-80% af tilfældene. Der er molekylære tilbagevendende ændringer, der inkluderer mutationer af TP53 og retinoblastoma 1-gener, homozygotab af tumorundertrykkelsesgenet CDKN2A. Forskere antyder, at BCR-ABL1 er genetisk ustabil og akkumulerer ikke-almindelige genomiske mutationer selektivt.

Kronisk myeloid leukæmi i dag er en uhelbredelig sygdom på grund af starten af ​​eksplosionskrisen, der forekommer ved en myeloid eller lymfoblastisk type på forskellige tidspunkter (i gennemsnit tre år efter sygdommens begyndelse).

Med myeloid eksplosionskrisen, der forekommer hos 2/3 af patienterne, er responsen på induktionskemoterapi kun 20%, med lymfoblastisk type (findes hos 1/3 af patienterne) er den 50%. Samtidig er remissionerne ekstremt korte.

I praksis er allogen knoglemarvstransplantation en effektiv måde at behandle kronisk myeloide leukæmi i eksplosionskrisen. Denne mulighed er kun mulig i 20-25% af tilfældene og afhænger af:

valg af en passende donor;

Selv med denne behandlingsmetode overstiger fem års overlevelse ikke 6%.

Processen med kromosomale abnormiteter ved kronisk myeloide leukæmi, nemlig påvisningen af ​​en specifik kromosomal translokation mellem 9. og 22. kromosomer med udseendet af Ph-kromosomet (Philadelphia) som et resultat af somatisk mutation, ledsages af dannelsen af ​​proteiner p 185 og p 210 som produkter fra bcr-ab-genet med åbenlys onkogen effekt.

Protein p210 forekommer hos 95% af patienter med kronisk myeloide leukæmi. Begge proteiner har tyrosinkinaseaktivitet, hvilket medfører en transformerende virkning på leukopoiesis.

Et forsøg på at korrigere sådanne molekylære ændringer som en terapeutisk metode til behandling af kronisk myeloide leukæmi var syntesen af ​​thiofostin som en specifik tyrosinkinaseinhibitor. Det nye ST 571 lægemiddel blev senere valgt..

Under kliniske fase I-studier blev det fundet, at patienter, der tog ST 571 i en daglig dosis på 300 mg eller mere, havde fuldstændig hæmatologisk remission i 98%, med et svar, der begyndte 4 uger efter den første dosis af lægemidlet. I løbet af opfølgningsperioden fra 17 til 468 dage fortsatte komplette hæmatologiske remissioner hos 96% af patienterne.

Fase II-undersøgelser udført i en gruppe patienter i eksplosionskrise, som tog ST 571 i en dosis på 800-100 mg / dag med den ekstra anvendelse af allopurinol, viste, at responsen på behandling med myeloid eksplosionskrise var 55% (19% i fuldstændig remission), med lymfoblastisk - 70% (28,5% af fuldstændig remission). Begyndelsen af ​​responsen blev observeret en uge efter starten af ​​indtagelsen af ​​medicinen.

Tilbagefald forekom hos 435 patienter med myeloblastisk krise (hos 86% af patienterne).

Bivirkningerne af stoffet blev udtalt, men ikke livstruende. Patienter observeret:

trombocytopeni 3-4 grader;

Et sæt undersøgelser har vist, at ST 571 utvivlsomt er et effektivt lægemiddel til behandling af kronisk myeloid leukæmi i stabilitetsfasen og i eksplosionskrisen. Han har evnen til hurtigt at vende "sammenbrud" på molekylært niveau med regression af hæmatologiske og kliniske manifestationer af sygdommen.

I sprængningskrisen stadiet gives et godt behandlingsresultat ved kombinationen af ​​cytosar-thioguanin, cytosar-rubomycin, vincristin-prednisolon.

Den gennemsnitlige forventede levealder for patienter med standardbehandling mod kronisk myeloide leukæmi er 5-7 år. Sprængningskrise er det sidste stadie i udviklingen af ​​denne sygdom med ekstremt hurtig progression og kort overlevelse i tre til seks måneder.

Ved knoglemarvstransplantation øges effektiviteten af ​​behandlingen og afhænger direkte af sygdommens fase.

Effektiv forebyggelse, som med andre neoplastiske tilstande, findes i dag ikke.

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk myeloid leukæmi, kronisk myelogen leukæmi, CML) er en sygdom, hvor der er en overdreven dannelse af granulocytter i knoglemarven og øget akkumulering i blodet af både disse celler selv og deres forgængere. Ordet "kronisk" i sygdommens navn betyder, at processen udvikler sig relativt langsomt i modsætning til akut leukæmi, og "myeloide" betyder, at celler i den myeloide (snarere end lymfoide) blodlinie er involveret.

Et karakteristisk træk ved CML er tilstedeværelsen i de leukæmiske celler i det såkaldte Philadelphia-kromosom - en speciel kromosomal translokation. Denne translokation betegnes som t (9; 22) eller, mere detaljeret, som t (9; 22) (q34; q11) - det vil sige, at et bestemt fragment af kromosom 22 ændrer steder med et fragment af kromosom 9. Som et resultat ændrer et nyt, såkaldt kimært, et gen (betegnet med BCR-ABL), hvis "arbejde" forstyrrer reguleringen af ​​celledeling og modning.

Kronisk myeloid leukæmi hører til gruppen af ​​myeloproliferative sygdomme.

Hos voksne er CML en af ​​de mest almindelige typer leukæmi. Årligt registreres 1-2 patienter pr. 100 tusind af befolkningen. Hos børn er det langt mindre almindeligt end hos voksne: ca. 2% af alle tilfælde af CML hører til barndommen. Mænd bliver syge oftere end kvinder.

Forekomsten øges med alderen og øges blandt mennesker udsat for ioniserende stråling. De resterende faktorer (arvelighed, ernæring, økologi, dårlige vaner) spiller tilsyneladende ikke nogen væsentlig rolle.

I modsætning til akut leukæmi udvikler CML sig gradvist og er betinget opdelt i fire stadier: præklinisk, kronisk, progressiv og eksplosionskrise.

I det første stadie af sygdommen kan patienten muligvis ikke have nogen mærkbar manifestation, og sygdommen kan muligvis mistænkes i henhold til resultaterne af en generel blodprøve. Dette er den prækliniske fase..

Derefter opstår symptomer som åndenød, træthed, blekhed, tab af appetit og vægt, nattesved og en følelse af tyngde i venstre side på grund af en forstørrelse af milten og langsomt øges. Der kan være feber, smerter i leddene på grund af ophobningen af ​​eksplosionsceller. Sygdommens fase, hvor symptomerne ikke er særlig udtalt og udvikler sig langsomt, kaldes kronisk.

Hos de fleste patienter går den kroniske fase efter et stykke tid - normalt efter nogle få år - ind i fasen med acceleration (acceleration) eller progressiv. Antallet af sprængceller og modne granulocytter er stigende. Patienten føler markeret svaghed, knoglesmerter og en forstørret milt; leveren stiger også.

Det sværeste stadie i udviklingen af ​​sygdommen er eksplosionskrisen, hvor indholdet af sprængceller øges kraftigt, og CML i dens manifestationer ligner aggressiv akut leukæmi. Patienter kan opleve feber, blødning, knoglesmerter, infektioner, der er vanskelige at behandle, og leukæmiske hudlæsioner (leukemider). I sjældne tilfælde kan en forstørret milt sprænge. Sprængningskrise - en livstruende og dårligt behandlingsmæssig tilstand.

Ofte detekteres CML allerede inden forekomsten af ​​kliniske tegn, blot ved det forøgede indhold af leukocytter (granulocytter) i en konventionel blodprøve. Et karakteristisk træk ved CML er en stigning i antallet af ikke kun neutrofiler, men også eosinofiler og basofiler. Mild eller moderat anæmi er almindelig; blodpladetallet varierer og kan være forhøjet i nogle tilfælde.

I tilfælde af mistanke om CML udføres en knoglemarvspunk. Grundlaget for diagnosen CML er påvisning i cellerne i Philadelphia-kromosomet. Det kan laves ved hjælp af cytogenetisk forskning eller molekylær genetisk analyse..

Philadelphia-kromosomet kan forekomme ikke kun i CML, men også i nogle tilfælde af akut lymfoblastisk leukæmi. Derfor stilles diagnosen CML på grundlag af ikke kun dens tilstedeværelse, men også af andre kliniske og laboratorie manifestationer beskrevet ovenfor.

Til behandling af CML i den kroniske fase bruges traditionelt et antal lægemidler, der hæmmer udviklingen af ​​sygdommen, skønt de ikke fører til helbredelse. Så busulfan og hydroxyurea (hydrea) giver mulighed for nogen tid at kontrollere niveauet af blodleukocytter, og brugen af ​​alfa-interferon (undertiden i kombination med cytarabin), hvis det er vellykket, bremser udviklingen af ​​sygdommen markant. Disse lægemidler har opretholdt en vis klinisk betydning indtil nu, men nu er der meget mere effektive moderne medicin..

Et specifikt værktøj, der giver dig mulighed for målrettet at "neutralisere" resultatet af genetisk skade på celler i CML er imatinib (glivec); dette lægemiddel er væsentligt mere effektivt end tidligere lægemidler og tolereres bedre. Imatinib kan dramatisk øge varigheden og forbedre livskvaliteten for patienter. De fleste patienter bør tage Gleevec konstant fra diagnosetidspunktet: seponering af behandlingen er forbundet med en risiko for tilbagefald, selvom klinisk og hæmatologisk remission allerede er opnået.

Glivec-behandling udføres poliklinisk, medicinen tages i form af tabletter. Responsen på behandling vurderes på flere niveauer: hæmatologisk (normalisering af den kliniske blodprøve), cytogenetisk (forsvinden eller skarpt fald i antallet af celler, hvor Philadelphia-kromosomet detekteres ved cytogenetisk analyse), og molekylær genetisk (forsvinden eller skarpt fald i antallet af celler, hvor under polymerasekædereaktionen kan detektere det kimære gen BCR-ABL).

Det er glivec, der er grundlaget for moderne CML-terapi. Der udvikles også konstant nye kraftfulde lægemidler til patienter med intolerance eller ineffektivitet i imatinib-terapi. I øjeblikket er der dasatinib (spraisel) og nilotinib (tasigna) medicin, der kan hjælpe en betydelig del af sådanne patienter.

Spørgsmålet om behandling i eksplosionskrisen er vanskeligt, da sygdommen på dette tidspunkt allerede er vanskelig at behandle. Forskellige muligheder er mulige, herunder både ovennævnte medicin og for eksempel anvendelse af fremgangsmåder svarende til terapi med induktion ved akut leukæmi.

Ud over lægemiddelterapi til CML kan hjælpeprocedurer også være nødvendige. Så med et meget højt niveau af leukocytter, når deres aggregering inde i karene og øget blodviskositet interfererer med den normale blodforsyning til de indre organer, kan delvis fjernelse af disse celler ved hjælp af aferese (leukaferese) proceduren anvendes.

Desværre kan som allerede nævnt under behandlingen med glivec og andre medikamenter en del af cellerne med genetisk skade bevares i knoglemarven (minimal restsygdom), hvilket betyder, at der ikke er opnået en fuldstændig kur. Derfor er unge patienter med CML i nærvær af en kompatibel donor, især en beslægtet, undertiden vist at have knoglemarvstransplantation - på trods af de risici, der er forbundet med denne procedure. Hvis det lykkes, fører transplantation til en komplet kur mod CML.

Prognosen for CML afhænger af patientens alder, antallet af sprængceller, respons på terapi og andre faktorer. Generelt giver nye lægemidler, såsom imatinib, mulighed for i mange år at øge levealderen for de fleste patienter med en betydelig stigning i dets kvalitet.

Ved allogen knoglemarvstransplantation er der en betydelig risiko for komplikationer efter transplantation (transplantat versus værtsreaktion, toksiske virkninger af kemoterapi på indre organer, infektiøse og andre problemer), men hvis det lykkes, opstår der en fuld bedring.