F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et al. Annals of Oncology 21 (supplement 5): v232 - v243, 2010
Introduktion
På trods af markante fremskridt i løbet af de sidste 20 år er opkast og især kvalme fortsat to bivirkninger af kræftcemoterapi, der forårsager mest nød hos patienter. I slutningen af 1990'erne offentliggjorde flere professionelle organisationer henstillinger om optimal forebyggelse af opkast hos patienter, der gennemgår kemoterapi og strålebehandling. Efterhånden som nye data og nye antiemetika blev vist efter offentliggørelsen af de første henstillinger i 1997, mødtes repræsentanter for flere onkologiske samfund i 2004 i Perugia (Italien) og opdaterede deres henstillinger til forebyggelse af opkast. Den 20. - 21. juni 2009 arrangerede European Society of Medical Oncology (ESMO) og den multinationale sammenslutning af understøttende terapi i onkologi (MASCC) den tredje konsensuskonference om antiemetik i Perugia. Denne artikel præsenterer resultaterne af denne konference..
Metodikken til udarbejdelse af anbefalingerne var baseret på en litteraturgennemgang, der blev udført ved hjælp af MEDLINE-databasen og andre databaser (inklusive 1. juni 2009), og bevis blev vurderet af et ekspertpanel, der bestod af 23 fagfolk inden for onkologi. Eksperter repræsenterede 10 forskellige lande fra fem kontinenter, så vi mener, at denne konsensus er den mest nøjagtige og evidensbaserede i sammenligning med alle eksisterende.
Emetogenicitet af lægemidler mod kræft
Bestemmelse af ematogenicitet af kemoterapeutiske lægemidler er vigtig af mindst to vigtige grunde. For det første kan en sådan klassificering bruges som grundlag for at skabe anbefalinger til antiemetisk behandling. For det andet kan dette give kliniske forskere mulighed for mere nøjagtigt at bestemme størrelsen af den antiemetiske virkning i undersøgelser, der vurderer effektiviteten af antiemetika. Tidligere blev et vist antal klassificeringer foreslået, hvor kemoterapeutiske medikamenter blev opdelt i niveauer af emetogenicitet (fra 3 til 5). Litteraturen var yderst begrænset til at tilvejebringe nyttig information til udvikling af sådanne klassifikationer, da information om opkast og kvalme blev registreret i de fleste terapeutiske studier er meget unøjagtig, inkonsekvent og begrænset. De fleste klassifikationer sondrede ikke mellem forskellige typer opkast, nemlig akutte, forsinkede og forventede, og et meget lille antal klassificeringer tog højde for vigtige variabler relateret til behandling og patientkarakteristika, såsom dosis af kemoterapeutiske lægemidler, hastighed og indgivelsesvej, køn, alder og en historie med ethanolforbrug.
For nylig har de vigtigste organisationer, der udvikler henstillinger til anvendelse af antiemetika, vedtaget en fire-niveau klassificering af emetogeniciteten af intravenøse kemoterapeutiske lægemidler (høj, moderat, lav og minimal). På konsensuskonferencen i 2009 blev denne klassificering uændret, og alle var enige i det grundlæggende princip, at et emetogen klassificeringsskema skulle bruges til at beskrive individuelle lægemidler, da den potentielle variation i dosis- og rutekombinationer, selv for flere kemoterapeutiske lægemidler, giver uovervindelige vanskeligheder med at skabe hvilke enhver betydelig klassificering. Det blev imidlertid erkendt, at den ofte anvendte kombination af separat moderat emetogent cyclophosphamid- og doxorubicinpræparater, som danner grundlaget for mange regimer til behandling af brystkræft, er en særlig kraftig emetogen kombination; det var denne kombination af kemoterapeutiske medikamenter, der var den vigtigste i kliniske forsøg med effektiviteten af antiemetisk terapi, og det kan kræve anvendelse af mere aggressive antiemetiske behandlingsregimer.
Da nye antitumormedicamenter dukkede op, blev de føjet til klassificeringsskemaet for emetogenicitet. Imidlertid blev disse anstrengelser hindret af det begrænsede antal data, der blev registreret under lægemiddeludvikling om almindelige toksiske virkninger, såsom opkast, og den uregulerede anvendelse af profylaktiske antiemetika under udviklingen af et antitumormiddel; i dette tilfælde bruges antiemetika, selv inden lægemidlets emetogenicitet er bestemt. Derfor afhænger klassificeringen af nye antitumorlægemidler i et vist omfang af ekspertudtalelsen og af syntesen af forskellige begrænsede datakilder; dette gør det muligt at nå en vis konsensus, men begrænser tilliden til de konklusioner, der drages på grund af den dårlige kvalitet af kildedataene. Tabel 1 viser konsensusemetogen klassificering af almindeligt anvendte intravenøse antitumormedisiner. Efter 2004 blev talrige nye lægemidler føjet til klassificeringen, og stedet for nogle lægemidler blev re-kvalificeret på baggrund af yderligere data..
Tabel 1. Emetogent potentiale for intravenøs antitumormedicin
Minimal (en relativt emetogen risiko for oral medicin er højst usikker..
Forebyggelse af akut kvalme og opkast fremkaldt af stærkt emetogen kemoterapi
Før aprepitanten blev introduceret i klinisk praksis, var kombinationen af 5-HT-antagonisten den valgte behandling til forebyggelse af akut kvalme og opkast hos patienter, der fik cisplatin3 receptorer og dexamethason.
Aprepitant er en potent og selektiv antagonist af neurokinin-1-receptoren (NK1) og dette lægemiddel viste sin antiemetiske aktivitet, da det blev føjet til 5-HT-antagonisten3 receptorer og dexamethason i flere dobbeltblinde fase II-studier.
Derefter blev resultaterne af to fase III-forsøg med et identisk design offentliggjort, hvor standardterapi blev sammenlignet (ondansetron 32 mg plus dexamethason 20 mg på den første dag, derefter dexamethason 8 mg 2 gange om dagen i 2-4 dage sammen med ondansetron i en dosis på 32 mg) med dexamethasonterapi 12 mg plus aprepitant 125 mg på den første dag, derefter dexamethason i en dosis på 8 mg pr. dag i 2-4 dage og aprepitant i en dosis på 80 mg den 2. og 3. dag. Den tredje undersøgelse anvendte det samme design, men behandling med ondansetron blev fortsat i kontrolgrenen i 2-4 dage i en oral dosis på 8 mg to gange om dagen. Dosis af dexamethason blev reduceret i grenene af aprepitant, fordi en farmakokinetisk undersøgelse afslørede, at aprepitant øgede koncentrationen af dexamethason i plasmaet, hvilket resulterede i en cirka to gange stigning i AUC (AUC). Selv om forskellene i eksponering for dexamethason teoretisk kunne forvirre fortolkningen af effektiviteten af aprepitant, blev dosis af oral dexamethason reduceret med 40-50% i grene af aprepitant.
Undersøgelsernes primære slutpunkt var et komplet respons på behandlingen (manglende opkast, der blev ikke anvendt livreddende antiemetika) i 5 dage af undersøgelsesperioden. I alle tre undersøgelser var graden af fuldstændig respons på behandling signifikant højere ved anvendelse af aprepitant (73% sammenlignet med 52%, Pa
Høj
Høj
jeg
OG
aprepitant
Oral: 125 mg
Høj
Høj
jeg
OG
Pharasoprevent
iv: 115 mg
Høj
Moderat
II
OG
20 mg, hvis aprepitant ikke er tilgængeligt. Hvis dexamethason ikke er tilgængelig, er der begrænset dokumentation for, at dette lægemiddel kan erstattes med prednison eller methylprednisolon, men i henholdsvis 7 og 5 gange højere doser.
Tabel 4. Antiemetiske medikamenter til forebyggelse af akut opkast induceret ved let emetogen kemoterapi hos voksne
antiemetika
En enkelt daglig dosis ordineret inden kemoterapi
Mascc
ESMO
Konsensusniveau
Selvtillidsniveau
Bevisniveau
Anbefalingsklasse
5-HT-receptorantagonister3
Ondansetron
Oral: 16 mg (8 mg 2 gange om dagen) iv: 8 mg eller 0,15 mg / kg
Høj Høj
Høj Moderat
jeg III
OG PÅ
Granisetron
Oral: 2 mg iv: 1 mg eller 0,01 mg / kg
Høj Høj
Høj Høj
jeg jeg
OG OG
tropisetron
Oral: 5 mg iv: 5 mg
Høj Høj
Lav Moderat
III III
PÅ PÅ
dolasetron
Oral: 100 mg iv: 100 mg eller 1,8 mg / kg
Høj Høj
Moderat Moderat
II II
OG OG
palonosetron
I / O: 0,25 mg Oral: 0,5 mg
Høj Høj
Høj Moderat
jeg II
OG OG
Dexamethason
Oral eller iv: 8 mg a
Høj
Moderat
II
OG
aprepitant
Oral: 125 mg
Høj
Moderat
II
OG
Pharasoprevent
I / O: 115 mg
Høj
Moderat
II
OG
og hvis dexamethason ikke er tilgængelig, er der begrænset dokumentation, der antyder, at dette lægemiddel kan erstattes med prednison eller methylprednisolon, men i henholdsvis 7 og 5 gange højere doser.
Hvad angår dosis dexamethason, anbefales det at bruge en enkelt dosis på 20 mg før kemoterapi, og denne anbefaling er baseret på observationen af, at dosen på 20 mg har den højeste effektivitet, og at der ikke var nogen forskelle i forekomsten af bivirkninger mellem forskellige testede doser. Som tidligere bemærket, skal dexamethason nedsættes til 12 mg, når dexamethason anvendes sammen med en aprepitant..
Med hensyn til brugen af aprepitant til forebyggelse af akut opkast induceret af cisplatin-kemoterapi vurderede et randomiseret forsøg orale doser på 40 til 375 mg, som blev ordineret før kemoterapi. Det blev konkluderet, at en oral oral oral dosis på 125 mg har det bedste forhold mellem fordel og risiko. Det var denne 125 mg dosis, der blev anvendt i en randomiseret sammenlignende undersøgelse af fase III aprepitant.
For nylig er phosaprepitant, et vandopløseligt prodrug til aprepitant, godkendt til klinisk anvendelse. Efter intravenøs administration forvandles dette prodrug til aprepitant inden for 30 minutter. En dosis på 115 mg phosaprepitant var bioækvivalent, når den blev vurderet med en AUC (AUC) -dosis på 125 mg aprepitant, og phosaprepitant kan anvendes som et parenteralt alternativ til aprepitant på den første dag i et 3-dages oralt aprepitant indgivelsesregime. På tidspunktet for konsensuskonferencen (juni 2009) sammenlignede ingen af de kliniske forsøg effektiviteten af intravenøs phos-suppressant med oral aprepitant. De opdaterede ESMO / MASCC anbefalinger til forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkast er vist i tabel 5..
Tabel 5. Kemoterapi-induceret opkast: Emetiske risikoniveauer og nye henstillinger fra MASCC og ESMO
Risikoniveau
Kemoterapi
Antiemetiske henstillinger
Niveau for videnskabelig tillid / konsensusniveau (MASCC)
Bevisniveau / anbefalingsklasse (ESMO)
Høj (> 90%)
Cisplatin eller anden stærkt emetogen kemoterapi (se tabel 1 og 2)
1. dag: receptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant 2. - 3. dag: DEC + aprepitant 4. dag: DEC
Høj / høj Høj / moderat Høj / moderat
I / A II / A
Moderat (30–90%)
AC Moderat emetogen kemoterapi (forskellig fra AC) (se tabel 1 og 2)
1. dag: receptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant a 2-3 dag: aprepitant 1. dag: palonosetron + DEC 2-3 dag: DEC
Høj / høj Moderat / moderat Moderat / moderat Moderat / moderat
I / A II / B II / B II / B
Lav (10-30%)
Se tabel 1 og 2
1. dag: DEC eller 5-HT receptorantagonist3 enten opaminreceptorer 2. - 3. dag: uden rutinemæssig profylakse
Der er ingen sikkerhed / Moderat
II / B III, IV / D
Minimal (a (phos)) aprepitant: enten iv eller oral form af en NK-receptorantagonist1.
For doser den første dag, se tabel 3 og 4. Dosis af aprepitant den 2. og 3. dag er 80 mg. Den optimale behandlingsvarighed og udskudt fase-dosis af dexamethason er ikke bestemt.
Hvis der ikke er nogen NK-receptorantagonist tilgængelig1 til brug i kemoterapi med AC, bør der foretrækkes en 5-HT-receptorantagonist3 palonosetrons.
Forebyggelse af forsinket kvalme og opkast fremkaldt af stærkt emetogen kemoterapi
Kvalme og opkast, der udvikler sig mere end 24 timer efter udnævnelsen af kemoterapi, fik det vilkårlige udtryk forsinket kvalme og opkast. Der er identificeret adskillige forudsigelige faktorer for udvikling af forsinket kvalme og opkast. Men den vigtigste faktor er tilstedeværelsen eller fraværet af akut kvalme og opkast. Cirka to gange antallet af patienter, der oplevede opkast i de første 24 timer efter administration af cisplatin, forekom også forsinket opkast sammenlignet med patienter, der ikke havde akut opkast. Andre prognostiske faktorer inkluderer beskyttelse mod kvalme og opkast under tidligere kemoterapicykler, cisplatindosis, køn og alder.
Alle patienter, der behandles med cisplatin, skal gives antiemetika for at forhindre forsinket kvalme og opkast..
Effekten af aprepitant til at forhindre forekomst af forsinket opkast blev evalueret i tre dobbeltblinde undersøgelser, der tidligere blev diskuteret. I den forsinkede fase (2-5 dage) var indikatorerne for en fuldstændig respons på behandling i grene af aprepitant og standardbehandling i tre undersøgelser henholdsvis 75%, 68% og 74% sammenlignet med 56%, 47% og 63%. Hvis vi tager højde for de forskellige antiemetiske behandlingsregimer, der blev brugt til akut profylakse, opstår det logiske spørgsmål, om den essentielle komponent af forbedret effektivitet i den forsinkede fase i de grene, hvor aprepitant blev brugt, var en konsekvens af virkningen af forskellene i opkastningskontrolindekserne den første dag. Derefter blev der udført en analyse af de kombinerede data opnået i to af disse fase III-forsøg, og han indikerede, at aprepitanten gav beskyttelse mod forsinket opkast uanset responsen på behandlingen i den akutte fase. Blandt patienter, der oplevede akut opkast, var andelen af patienter med forsinket opkast henholdsvis 85% og 68% i kontrol- og aprepitantgrenene. Og blandt patienter, der ikke havde akut opkast, var andelen af patienter med forsinket opkast henholdsvis 33% og 17% i kontrol- og aprepitantgrenene.
Efter offentliggørelsen af nylige studier på casopitant opstod nogle spørgsmål vedrørende effektiviteten af NK-receptorantagonister.1, udnævnt 2. og 3. dag efter starten af kemoterapi med cisplatin. Undersøgelser af den anden og tredje fase viste lignende effekt af casapitant, når dette lægemiddel kun blev ordineret på den første dag eller i de næste tre dage.
Derfor er ekspertgruppens anbefaling, at i betragtning af afhængigheden af forsinket kvalme og opkast på den tidlige reaktion på udnævnelsen af antiemetika, er det nødvendigt at ordinere den optimale forebyggelse af akut kvalme og opkast. Hos patienter, der får cisplatinbehandling, der bruger en kombination af aprepitant, en 5-HT-receptorantagonist, for at forhindre akut kvalme og opkast3 og dexamethason, formodentlig en kombination af dexamethason og aprepitant vil forhindre forsinket kvalme og opkast, da denne kombination har fordele frem for dexamethason alene [Høj, Moderat] [Niveau II-bevis; klasse af anbefalinger A].
Til dato har ingen af undersøgelserne sammenlignet dette regime til forebyggelse af forsinket opkast med tidligere standardbehandlingsregimer (dexamethason i kombination med metoclopramid eller en 5-HT receptorantagonist3).
Efter analyse af resultaterne af randomiserede forsøg, der sammenligner 5-HT-receptorantagonisten3 plus dexamethason med dexamethason alene med hensyn til effektiviteten af at forhindre cisplatin-induceret forsinket opkast, flere eksperter så ikke behovet for at iværksætte en undersøgelse for formelt at sammenligne den tidligere standard dexamethason plus 5-HT receptorantagonist3 med en kombination af dexamethason plus aprepitant. Men spørgsmålet er fortsat, er det nødvendigt at sammenligne metoclopramid plus dexamethason med aprepitant plus dexamethason. Kun i en klinisk undersøgelse, hvor alle patienter får det samme antiemetiske regime for at forhindre akut opkast, kan vi endelig evaluere den relative effektivitet af disse to regimer til forebyggelse af forsinket kvalme og opkast..
Der er ikke offentliggjort nogen undersøgelser, der vurderede den optimale dosis af dexamethason til forebyggelse af forsinket kvalme og opkast induceret af cisplatin. Aprepitant skal anvendes i en enkelt 80 mg oral dosis den 2. og 3. dag efter administration af cisplatin.
Forebyggelse af akut kvalme og opkast induceret ved moderat embetogen kemoterapi
I 2004 vedtog en konference om antiemetik (Perugia) en konsensusanbefaling for patienter, der modtog moderat emetogen kemoterapi vedrørende anvendelse af en 5-HT-receptorantagonistkombination3 plus dexamethason som en standardforebyggelse af opkast. Den eneste undtagelse var, når anthracyclin blev kombineret med cyclophosphamid, og tilsætningen af aprepitant blev anbefalet baseret på en undersøgelse, der omfattede 866 patienter med brystkræft. Nye undersøgelser, der blev offentliggjort efter denne konference, giver yderligere information om palonosetron- og NK-receptorantagonisters rolle.1 i en sådan klinisk situation.
I tidligere dobbeltblinde studier blev to forskellige doser af palonosetron (0,25 og 0,75 mg iv) sammenlignet med ondansetron og dolasetron. I disse undersøgelser viste begge disse doser af palonosetron henholdsvis ikke-inaktivitet over for ondansetron og dolasetron. En dosis på 0,25 mg palonosetron demonstrerede dens fordele i forhold til ondansetron og dolasetron ved vurdering af flere sekundære parametre, men 5-HT-receptorantagonister3 blev ikke ordineret i overensstemmelse med anbefalingerne (dexamethason blev ikke ordineret til forebyggelse af akut opkast, og forebyggelse af forsinket opkast blev ikke ordineret). I en nyere dobbeltblind undersøgelse, der omfattede 1114 patienter, der modtog enten cisplatin eller en kombination af anthracyclin plus cyclophosphamid, blev enkeltdoser af palonosetron og granisetron sammenlignet, hvor begge lægemidler blev kombineret med dexamethason og givet på dag 1-3. Responsraten på behandlingen var den samme i de første 24 timer, men palonosetron havde signifikante fordele i 2-5 dage og 1-5 dage.
I forhold til NK-receptorantagonister1, efter konferencen i 2004 blev resultaterne af adskillige undersøgelser offentliggjort, som omfattede patienter, der modtog moderat emetogen kemoterapi. I en undersøgelse, der vurderede tilsætningen af aprepitant til en 5-HT-receptorantagonist3 og dexamethason hos patienter med brystkræft behandlet med anthracyclin-cyclophosphamid-regimet kunne ikke påvise fordelene ved NK-receptorantagonisten1. I betragtning af den lille prøvestørrelse havde denne undersøgelse imidlertid utilstrækkelig statistisk styrke..
I en nylig stor, dobbeltblind, randomiseret, kønstratificeret fase III-undersøgelse, der omfattede 848 patienter, der modtog forskellige regimer med moderat emetogen kemoterapi (anthracyclin cyclophosphamid eller andet) til forskellige typer tumorer, blev fordelene ved det tredobbelte regiment med aprepitant sammenlignet med kontrolregimet vist ondansetron plus dexamethason. Det primære endepunkt for effekt var andelen af patienter, der ikke rapporterede opkast 5 dage efter initiering af kemoterapi. En signifikant højere procentdel af patienterne i den aprepitante gruppe rapporterede ikke opkast sammenlignet med kontrolgruppen: 72,6% sammenlignet med 62,1%. I analysen af akutte og forsinkede faser rapporterede signifikant flere patienter i den aprepitante gruppe ikke opkast sammenlignet med kontrolgruppen (92% sammenlignet med 83,7% og 77,9% sammenlignet med 66,8%). Det sekundære centrale endepunkt var det samlede respons på behandlingen (ingen episoder med opkast og ingen recept på antiemetisk terapi) i 5 dage efter påbegyndelse af kemoterapi. Signifikant flere patienter i den aprepitante gruppe rapporterede et komplet respons på behandlingen sammenlignet med kontrolgruppen (68,7% sammenlignet med 56,3%). Derudover rapporterede signifikant flere patienter i den aprepitante gruppe et komplet respons på behandling sammenlignet med kontrolgruppen i de akutte og forsinkede faser samtidigt (89,2% sammenlignet med 80,3% og 70,8% sammenlignet med 60, 9%). Der var ingen signifikante forskelle i forekomsten af bivirkninger. Denne undersøgelse bekræfter og forbedrer resultaterne opnået i en fase III-undersøgelse af moderat emetogen kemoterapi hos patienter med brystkræft behandlet med kemoterapi (anthracycline + cyclophosphamid regime).
For nylig blev casapitant evalueret i en dobbeltblind ved anvendelse af forskellige doser af en fase II-undersøgelse, der omfattede 719 patienter, der modtog moderat emetogen kemoterapi. Tilsætningen af casopitant til ondansetron plus dexamethason i doser på 50, 100 og 150 mg, som blev indgivet oralt på dag 1-3, reducerede signifikant forekomsten af opkast i 1 - 5 dage (komplet respons på behandlingen var henholdsvis 81%, 79%, 85) % af patienterne sammenlignet med 70%, når de brugte ondansetron plus dexamethason alene. I denne undersøgelse var der en yderligere gren, hvor en oral casapitant på 150 mg blev anvendt på dag 1, og fuld respons på behandling blev opnået i 80% af patienterne.
Efterfølgende blev der udført en fase III-undersøgelse, der omfattede 1933 patienter med brystkræft, som fik ordineret kemoterapi med kombinationen af anthracyclin-cyclophosphamid. Alle patienter modtog dexamethason i en dosis på 8 mg iv på den første dag og oral ondansetron i en dosis på 8 mg to gange dagligt i 1-3 dage. Patienter blev randomiseret til en kontrolgren (placebo), en gren med en enkelt oral dosis af casapitant (150 mg på dag 1), en gren med en oral indgivelse af caspopant i 3 dage (150 mg på dag 1 og 50 mg på dag 2 og 3. dag) eller den iv / orale indgivelsesgren af den orale casapitant i 3 dage (90 mg iv på den første dag og 50 mg oralt den 2. og 3. dag). Det primære endepunkt var andelen af patienter, der nåede et komplet respons på behandlingen i de første 120 timer efter påbegyndelse af kemoterapi. En signifikant større andel af patienterne i grenen af en enkelt oral dosis af casapitant, oral casopitant i 3 dage og iv oral casapitant i 3 dage nåede et komplet respons på behandlingen (henholdsvis 73%, 73% og 74% sammenlignet med 59% i kontrollen grene). Der var ingen forskelle i løbet af de første 24 timer i antallet af patienter, der opnåede et komplet respons på behandlingen. Undersøgelsen viste ikke et fald i andelen af patienter med kvalme i de grene, hvor casapopanten blev ordineret..
For at opsummere kan vi sige, at til forebyggelse af akut kvalme og opkast fremkaldt af mild emetogen kemoterapi (bortset fra kombinationen af anthracyclin-cyclophosphamid) anbefales kombinationen af palonosetron plus dexamethason [Moderat, moderat] [Niveau II-bevis anbefales som standardprofylakse] klasse af anbefalinger B]. Kvinder, der får kombinationen af anthracyclin plus cyclophosphamid, har en særlig høj risiko for kvalme og opkast. Til forebyggelse af akut kvalme og opkast hos sådanne patienter anbefales et tre-lægemiddelregime, inklusive enkeltdoser af 5-HT-receptorantagonisten3, dexamethason og aprepitant, der er ordineret inden kemoterapi [Høj, Høj] [I niveau af bevis; klasse af henstillinger A]. Hvis aprepitant ikke er tilgængeligt, skal kvinder, der får kombinationen af anthracyclin plus cyclophosphamid, få en antiemetisk kombination af palonosetron plus dexamethason [moderat, moderat] [niveau II-bevis; klasse af anbefalinger B].
Der var ingen klinisk relevante forskelle i tolerance mellem forskellige 5-HT-receptorantagonister.3, bruges til at forhindre akut opkast fremkaldt af let emetogen kemoterapi. Derudover er der ingen forskelle i effektiviteten af oral eller iv-administration af 5-HT-receptorantagonister3. De optimale doser og regimer af antiemetika er vist i tabel 4.
Forebyggelse af forsinket kvalme og opkast induceret af moderat emetogen kemoterapi
Resultaterne af adskillige sammenlignende undersøgelser er blevet offentliggjort, hvor ondansetron, dolasetron eller oral dexamethason demonstrerede deres fordele i forhold til placebo eller fraværet af behandling til forebyggelse af forsinket kvalme og opkast induceret ved mildt emetogen kemoterapi. Desværre havde alle disse undersøgelser metodologiske mangler. Som et resultat evaluerede den italienske undersøgelse af antemetisk terapi rollen som dexamethason alene eller en kombination af dette lægemiddel med ondansetron i 2–5 dage hos 618 patienter, der ikke havde opkast og kvalme i de første 24 timer eller kvalme. Disse patienter blev randomiseret til placebo, dexamethason eller dexamethason plus ondansetron. Dexamethason viste statistisk signifikante fordele i forhold til placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der ikke havde forsinket opkast eller moderat eller svær kvalme (87% sammenlignet med 77%), mens kombinationen af dexamethason og ondansetron ikke havde signifikante fordele i forhold til dexamethason alene (92% sammenlignet med 87%), men inducerede mere udtalt forstoppelse.
I gruppen af patienter, der oplevede opkast eller moderat eller svær kvalme på dag 1, trods optimal akut antiemetisk profylakse, blev ondansetron plus dexamethason sammenlignet med dexamethason alene hos 87 patienter. I numeriske termer viste kombinationen fordele i forhold til dexamethason alene, men forskellene var ikke statistisk signifikante (41% sammenlignet med 23%). Den lille prøvestørrelse kunne begrænse evnen til at påvise klinisk signifikante forskelle i denne undergruppe af patienter.
Derfor anbefaler ekspertgruppen, at patienter, der modtager moderat emetogen kemoterapi, for hvem det vides at være forbundet med en betydelig forekomst af forsinket kvalme og opkast, får antiemetisk profylakse for forsinket opkast [Høj, Høj] [I-niveau af bevis; klasse af anbefalinger A].
Hos patienter, der får kemoterapi med moderat emetogen risiko, som ikke inkluderer anthracyclin plus cyclophosphamid, hvis palonosetron anbefales dem, er den foretrukne profylakse for forsinket kvalme og opkast oral dexamethason i mange dage [Moderat, moderat] [Niveau II-bevis; klasse af anbefalinger B].
Efter offentliggørelsen af Warr-undersøgelsen mener eksperter, at aprepitant har fordele i forhold til 5-HT-receptorantagonisten3 vedrørende forebyggelse af forsinket opkast induceret af mildt emetogen kemoterapi hos patienter med brystkræft, der får en kombination af anthracyclin plus cyclophosphamid, samt en anti-emetisk kombination af aprepitant, en 5-HT-receptorantagonist3 og dexamethason til forebyggelse af akut kvalme og opkast. Derfor opdaterede ekspertgruppen henstillingen og sagde, at sådanne patienter skulle bruge aprepitant [Moderat, Moderat] til forebyggelse af forsinket kvalme og opkast [Niveau II-bevis; anbefalingsklasse A] (tabel 5). Det skal understreges, at det i øjeblikket ikke vides, om dexamethason er så effektiv som aprepitant, eller om kombinationen af aprepitant plus dexamethason vil gavne.
Den optimale behandlingsvarighed og dosen af dexamethason er ikke bestemt. Aprepitant bruges i en oral dosis på 80 mg den 2. og 3. dag (tabel 4).
Forebyggelse af kvalme og opkast induceret af flerdages cisplatin-kemoterapi
Kun et par små undersøgelser er blevet udført ved hjælp af denne type kemoterapi. Den intravenøse kombination af 5-HT-receptorantagonist er påvist3 plus dexamethason inducerer fuldstændig beskyttelse mod opkast hos ca. 55–83% af patienterne over 3-5 dage med cisplatin-administration, og denne kombination har vist fordele i forhold til iv-højdosis metoclopramid plus dexamethason, alizaprid plus dexamethason og kun 5-HT receptorantagonist3.
Hvis du bruger en kombination af 5-HT-receptorantagonist3 plus dexamethason, vil patienter, der får cisplatin til testikelkræft i 5 på hinanden følgende dage, ikke have nogen eller kun svag kvalme og opkast i løbet af de første 3 dage af kemoterapi. Den mest udtalt kvalme ses på 4. og 5. dag såvel som på sjette, 7. og 8. dag. Det vides ikke, om dette er en visning af forsinket kvalme fra den første og anden dag. Ved flerdages cisplatin-kurser bør strategier anvendes til at forhindre forsinket kvalme og opkast, svarende til dem, der bruges med cisplatin i form af en høj dages dag..
Hos patienter, der får et dages cisplatin-kursus, skal en 5-HT-receptorantagonist anvendes.3 plus dexamethason til forebyggelse af akut kvalme og opkast og dexamethason til forebyggelse af forsinket kvalme og opkast [Høj, Høj] [II bevismateriale; klasse af anbefalinger A].
Optimal dosis af 5-HT-receptorantagonist3 og dexamethason er endnu ikke identificeret. Det skal understreges, at dosen af dexamethason 20 mg, der bruges på hver kemoterapi dag, kun bekræftes hos patienter, der får cisplatin-baseret kemoterapi i form af en dages højere dosis (≥50 mg / m 2). Det vides ikke, om en lavere dosis givet på 1-5 dage (et forsøg på at reducere forekomsten af bivirkninger) vil være lige så effektiv som en dosis på 20 mg. Der var ingen randomiserede forsøg, der sammenlignede brugen af aprepitant plus en 5-HT-receptorantagonist3 plus dexamethason med en 5-HT-receptorantagonistregime3 plus dexamethason. Derfor er den mulige rolle som NK-receptorantagonister1 i en sådan klinisk situation forbliver usikker.
Forebyggelse af akut og forsinket kvalme og opkast fremkaldt af kemoterapi med lavt eller minimalt emetogent potentiale
For patienter, der får kemoterapi med et lavt eller minimalt emetogent potentiale, er der meget lidt bevis fra kliniske forsøg, der kan understøtte valget af et specifikt regime til antiemetisk terapi eller endda brugen af enhver antiemetisk behandling. Det er faktisk vanskeligt at identificere patienter i disse undergrupper, der er i risiko for at udvikle kvalme og opkast..
Derudover er en nøjagtig vurdering af graden af kvalme og / eller opkast induceret af disse lægemidler ikke blevet veldokumenteret, og der er ingen prospektive undersøgelser, der klart bestemmer hyppigheden og sværhedsgraden af kvalme og opkast induceret af hvert lægemiddel..
Ekspertgruppen anbefaler dog, at patienter, der ikke har haft historie over kvalme og opkast, og får kemoterapi med lavt emetogent potentiale i form af en skiftevis behandling, skal få profylaktisk behandling med et enkelt antemetikum, såsom dexamethason, en 5-HT-receptorantagonist3 eller dopaminreceptorantagonist.
Patienter, der har fået ordineret minimalt emetogen kemoterapi, og som ikke har haft tidligere kvalme eller opkast, bør ikke rutinemæssigt ordineres antemetisk behandling før kemoterapicyklen..
Afslutningsvis anbefaler ekspertgruppen ikke at ordinere profylaktisk behandling for at forhindre forsinket opkast induceret af kemoterapi med lavt eller minimalt emetogent potentiale. Under disse to sidste tilstande, hvis kvalme og opkast opstår i efterfølgende cyklusser, kan monoterapi med et af de antiemetiske stoffer anvendes..
Ildfast kvalme og opkast og livreddende antiemetisk terapi
Antiemetika er mest effektive, når de anvendes profylaktisk, da det gradvis er sværere at stoppe opkaldende grad af opkast, og i dette tilfælde vises en yderligere komponent af den forventede kvalme og opkast i fremtidige kemoterapicykler. Derfor foretrækkes det at bruge de mest effektive antiemetika som den første terapilinie og ikke at have mere effektive antemetiske stoffer til deres videre anvendelse i tilfælde af kvalme og opkast.
Der er ingen klare definitioner for udtrykkene "livreddende antiemetisk terapi" og "ildfast opkast". Rescue antiemetic behandling betyder normalt en situation, hvor antiemetika er ordineret til patienten i tilfælde af pludselig opkast. Der er ingen randomiserede, dobbeltblinde undersøgelser, der ville studere antiemetika i en sådan klinisk situation..
Flere kliniske studier har undersøgt patienter med ildfast opkast, der er defineret som tilstedeværelsen af opkast under tidligere kemoterapicykler, men fraværet af opkast før den næste kemoterapicyklus. Forskellige tilgange er blevet anvendt i denne situation, herunder skift til en anden 5-HT-receptorantagonist3 eller tilsætning af et lægemiddel fra en anden gruppe, for eksempel en dopaminantagonist eller benzodiazepin.
I to randomiserede forsøg forbedrede metopimazin virkningen af ondansetron såvel som kombinationen af ondansetron plus methylprednisolon. Derudover kan yderligere farmakologiske interventioner, såsom brugen af cannabinoider og olanzapin, der virker på forskellige dopaminerge, serotonergiske, muskariniske og histaminreceptorer, samt akupunktur, overvejes. For nylig er antiemetisk aktivitet af NK-receptorantagonister dokumenteret i nogle studier.1 hos patienter, for hvilke man ikke opnåede fuldstændig beskyttelse mod opkast, når man kun behandlede dem med dexamethason og en serotoninreceptorantagonist.
Forebyggelse af forventet kvalme og opkast
De fleste eksperter mener, at forventet kvalme og opkast er patientens lærte respons på kemoterapi, og at de udvikler sig i cirka 20% af patienterne i den fjerde cyklus af kemoterapi. Nyere studier har vist, at forekomsten af forventet kvalme og opkast er meget lavere end den, der blev observeret i ældre studier, der brugte mindre tilfredsstillende profylaktisk antiemetikum (a
Risikoniveau
Bestrålet område
Antiemetiske henstillinger
Niveau for videnskabelig tillid / konsensusniveau (MASCC)
Bevisniveau / anbefalingsklasse (ESMO)
Høj (> 90%)
Bestråling af hele kroppen, bestråling af alle lymfeknuder
5-HT-receptorantagonistprofylakse3 + december
Høj / høj (for at tilføje DEC: moderat / høj)
II / B (til tilføjelse af DEC: III / C)
Moderat (60–90%)
Øverste mave, bestråling af halve kroppen, bestråling af den øverste halvdel af kroppen
5-HT-receptorantagonistprofylakse3 + DEC (efter valg af læge)
Høj / høj (for at tilføje DEC: moderat / høj)
II / A (for at tilføje DEC: II / B)
Lav (30-60%)
Kranium, craniospinal zone, hoved og hals, nederste bryst, bækken
5-HT-receptorantagonistprofylakse eller redningsbehandling3 + december
Moderat / høj (til redningsterapi: lav / høj)
III / B (til redningsterapi: IV / C)
Minimum (a Ved samtidig radiokemoterapi udføres antiemetisk profylakse i overensstemmelse med anbefalingerne til kemoterapi (for den tilsvarende risikokategori), undtagen i tilfælde, hvor risikoen for opkast er højere med strålebehandling end med kemoterapi..
Anvendelse af antiemetika til børn, der får antitumorkemoterapi
Der er kun udført få undersøgelser hos børn vedrørende forebyggelse af kemoterapi-induceret opkast, og det er uhensigtsmæssigt at antage, at alle resultater opnået hos voksne kan anvendes direkte på børn, da i sidstnævnte kan stoffernes stofskifte og bivirkninger afvige.
Generelt viste metoclopramid, phenothiaziner og cannabinoider kun moderat effektivitet og udtalt bivirkning, hvis mest karakteristiske var udtalt sedation og ekstrapyramidale reaktioner. Ondansetron og granisetron demonstrerede deres fordele i forhold til chlorpromazin, dimenhydrat og kombinationen af metoclopramid plus dexamethason og var mindre giftige. Som i den voksne patientpopulation for 5-HT-receptorantagonistkombinationen3 Det har vist sig, at dexamethason er mere effektiv end anvendelse af 5-HT-receptorantagonisten alene.3. Derfor bør alle pædiatriske patienter, der får kemoterapi med et højt eller moderat emetogent potentiale, gives profylaktisk antemetisk behandling med en 5-HT-receptorantagonist.3 i kombination med dexamethason [moderat, høj] [III bevisniveau; klasse af anbefalinger B].
Den optimale dosis og recept af 5-HT receptorantagonister3 evalueret i flere undersøgelser. Desværre var disse undersøgelser små og derfor vanskelige at identificere de optimale orale og intravenøse doser af 5-HT-receptorantagonister3 hos børn. I klinisk praksis er de ordinerede doser for ondansetron 5 mg / m 2 eller 0,15 mg / kg og for granisetron, 0,01 mg / kg eller 10 μg / kg en gang dagligt.
Kun to små undersøgelser sammenlignede forskellige 5-HT-receptorantagonister.3 hos den pædiatriske population, og der er ingen undersøgelser, der specifikt vurderer antiemetika med hensyn til deres effektivitet til forebyggelse af kemoterapi-induceret forsinket eller forventet opkast.
fund
ESMO-MASCC 2009-konsensuskonference, der fokuserede på brugen af antiemetika, opdaterede klassificeringen af anticancer-medikamenter med hensyn til deres emetogene potentiale samt anbefalinger til forebyggelse af kvalme og opkast induceret af forskellige kemoterapeutiske og strålebehandlingsregimer (tabel 5 og 6).
Flere livlige diskussioner fandt sted blandt eksperter, og ikke alle henstillinger blev vedtaget enstemmigt. Flere eksperter har hævdet, at palonosetron bør være det valgte stof blandt 5-HT-receptorantagonister.3 til forebyggelse af akut og forsinket kvalme og opkast induceret af cisplatin. De fleste eksperter konkluderede imidlertid, at de to tilgængelige undersøgelser ikke er nok til at støtte en sådan anbefaling. En anden diskussion vedrørte patienter, der fik kemoterapi med moderat emetogent potentiale. En tredjedel af eksperterne var ikke overbevist om, at de tilgængelige studier kunne understøtte anbefalingen om brugen af palonosetron som det valgte lægemiddel blandt 5-HT-receptorantagonister3 med moderat emetogen kemoterapi. De fleste eksperter var imidlertid enige i anbefalingen om, at palonosetron skulle være det valgte lægemiddel til moderat emetogen kemoterapi, som ikke bruger kombinationen af anthracycliner-cyclophosphamid. Ekspertgruppen anbefaler anvendelse af anthracycliner-cyclophosphamid, en kombination af antiemetika, bestående af aprepitant, en 5-HT-receptorantagonist, til forebyggelse af kvalme og opkast induceret af anthracycliner-cyclophosphamid-regimet.3 og dexamethason (tabel 5). Da intet randomiseret forsøg studerede palonosetron i kombination med en NK-receptorantagonist1, præference bør ikke gives til nogen specifik 5-HT-receptorantagonist3 i kombination med en NK-receptorantagonist1 med kemoterapi med anthracycliner-cyclophosphamid. De fleste eksperter konkluderede, at palonosetron skulle have præference for kemoterapi med anthracycliner-cyclophosphamid, hvis der ikke er nogen NK-receptorantagonist1.
Opkastningskontrol er forbedret markant i de senere år. Derfor bør opmærksomheden i fremtiden flytte til kontrol med kvalme. Selvom opkast og kvalme forekommer og reagerer parallelt på behandlingen, er de ikke det samme fænomen. Selvom opkast kan måles objektivt med hensyn til antallet af opkast af episoder, er kvalme et subjektivt fænomen, der kræver andre måleinstrumenter og andre definitioner. Det blev også erkendt, at det primære primære endepunkt for emetogene undersøgelser, nemlig det komplette respons på behandling (defineret som "fravær af opkast og behovet for redningsmedicin,") ikke specifikt vedrører kvalme eller beskyttelse mod kvalme. Data opnået i foreløbige kliniske studier af flere lægemidler antydede, at nogle medikamenter kan være mere effektive mod akut opkast, andre mod forsinket opkast, men der er lægemidler, der er mere effektive mod kvalme end mod opkast og omvendt. Identificeringen og karakteriseringen af lægemidler mod kvalme og den rationelle inkludering af disse stoffer i antiemetiske regimer kan være et primært mål i de kommende år..
Ud over kvalme forbliver yderligere problemer med antiemetisk terapi uopklarede, såsom profylakse af cisplatin-induceret forsinket kvalme og opkast, kvalme og opkast induceret ved højdosis kemoterapi, kvalme og opkast induceret ved kombination af kemoterapi og anvendelse af antiemetika hos børn. Derfor er der behov for yderligere undersøgelser af disse kliniske problemer såvel som udviklingen af nye antiemetika, som vil forbedre livskvaliteten for patienter, der får kemoterapi og / eller strålebehandling..
Kemoterapi-antiemetika
Den mekanisme, hvormed opkast udvikles efter indtagelse af kemoterapeutiske medikamenter, er dårligt forstået. Det er klart, at stimuli er vigtig både fra periferien (mave-tarmkanalen) og det centrale nervesystem. De er skematisk præsenteret i figuren. Især blokerer metoclopramid 5-HT3-receptorer, og 5-HT3-antagonister er en meget anvendt klasse af antiemetiske medikamenter.
2-8 timer efter intravenøs indgivelse af alkyleringsmidlerne af doxorubicin og cisplatin hos patienter forekommer en kvalme og opkast opstår. Symptomerne vedvarer i 8-36 h. Ved ordination af andre lægemidler ses der ikke så stærke manifestationer af toksicitet..
Efter en eller to cyklusser med kemoterapi udvikler nogle patienter for tidlig kvalme og opkast ved synet af en sygeplejerske, en læge, som forberedelse til introduktionsproceduren eller endda på vej til hospitalet. Sådanne patienter skal få ordineret profylaktisk antiemetika inden administration af lægemidler..
Forskellige medikamenter bruges til at forhindre eller stoppe opkast af opkast. Ingen af disse retsmidler er lige så velegnede til alle patienter, og de fleste af dem medfører kun en delvis virkning. Det er nødvendigt at udføre forebyggende behandling med antiemetika, og for hver patient skal der udvikles en forsøgs- og fejlmetode.
Et forenklet diagram over de processer, der forårsager opkast, når man tager kemoterapeutiske lægemidler. Anvendelsessteder for virkningen af antiemetiske midler er ikke angivet, da de ikke er nøjagtigt installeret. Det antages, at 5-HT3-receptorer spiller en rolle i de centrale og perifere mekanismer for forekomsten af gagrefleksen.. Kemoterapi medikamenter kan forårsage skade på tarmslimhindecellerne. I dette tilfælde frigives 5-HT fra enterochromaffin-celler.
Antagonister mod 5-HT3-receptorer af serotonin. Forbindelser i denne klasse er de vigtigste midler til at kontrollere gagrefleksen. Samtidig forekommer lettelse af opkast forårsaget af cisplatinindtagelse hos 60% af patienterne, dvs. næsten i samme omfang som når en kombination af metoclopramid, maxolon og dexamethason er ordineret. Selektive 5-HT3-receptorantagonister inkluderer ondansetron, tropisetron og granisteron. Det vides ikke, om disse lægemidler virker på niveau med det centrale eller perifere nervesystem..
Ondansterone absorberes godt ved oral administration. Medicinen tolereres og er sikkert. Ondansterons halveringstid fra blodplasma er ca. 3 h. Blandt bivirkningerne af lægemidlet er hovedpine, hyperæmi og forstoppelse. Ved nedsat leverfunktion bremses udskillelsen af medikamentet. Normalt ordineres ondansetron med en langsom intravenøs infusion i en dosis på 8 mg, derefter administreres to gentagne doser med et interval på 4 timer og 8 mg to gange dagligt i 3 dage for at forhindre sene opkast af opkast.
Piperazinphenothiazines. Disse lægemidler inkluderer prochlorperazin og perphenazin. De er effektive hos nogle patienter, men bør anvendes i doser tæt på det maksimale, som er kendetegnet ved udviklingen af ekstrapyramidale reaktioner, især efter intravenøs indgivelse.
Alifatiske fenothiaziner. De mest almindelige lægemidler inkluderer klorpromazin og promazin. De har en mere beroligende virkning end antiemetisk effekt og har en tendens til at sænke blodtrykket.
Metoclopramid. Mest sandsynligt påvirker lægemidlet triggerområdet og blokerer sandsynligvis for dopaminreceptorer. Metoclopramid fremskynder gastrisk tømning. Lægemidlet kan ordineres intramuskulært eller intravenøst, efter administration af ekstrapyramidale bivirkninger kan der forekomme følelser af angst og diarré. I lave doser (10 mg oralt eller intravenøst) har lægemidlet lille effektivitet. Store doser metoclopramid bruges ofte til at forhindre opkast..
Lægemidlet er sandsynligvis mere effektivt i store doser, og nogle undersøgelser har vist, at det er bedre end fenothiaziner i effektivitet. Metoclopramid kan fungere som en antagonist for 5-HT3-receptorer. Store doser medfører ikke signifikante ekstrapyramidale bivirkninger. I randomiserede forsøg er metoclopramid i store doser bedre end fenothiaziner..
Benzodiazepiner. Selvom disse forbindelser ikke har antiemetiske egenskaber, gør deres administration det lettere for patienter at tolerere opkast af opkast. Lægemidler får patienter til at udvikle en døsighedstilstand, hvor de glemmer følelsen af kvalme. Til dette formål anvendes den intravenøse indgivelse af lorazepam.
Derivater af butyrophenon. Disse midler er dopaminreceptorblokkere, der virker ved det centrale nervesystem. Halopyridol er mest almindeligt anvendt, hvilket i nogen grad er effektivt til at forhindre opkast forårsaget af cisplatin..
Aprepitant. Antagonister mod receptorer af P-neurokinin (1NK1) i det centrale nervesystem har udtalte antiemetiske egenskaber. Aprepitant er den første af denne gruppe af forbindelser, der introduceres i klinisk praksis. Det absorberes godt fra tarmen, og dets maksimale koncentration i blodplasma nås 4 timer efter indgivelse. Lægemidlet ødelægges i leveren, men med en moderat krænkelse af organets funktion kan dets dosis ikke vælges.
I randomiserede forsøg blev det vist, at med udnævnelsen af aprepitant sammen med dexamethason og ondansetron, kan tilstanden af kvalme og opkastningsrefleks kontrolleres. En vigtig egenskab ved lægemidlet er dets evne til at skabe en lang antiemetisk effekt hos patienter, der varer 4 dage. Dette giver dig mulighed for effektivt at kontrollere angreb fra tidlig og sen kvalme og opkast. Normalt ordineres en daglig dosis på 125 mg den første dag og derefter 80 mg i to dage, hvilket tages en time efter administration af kemoterapeutiske lægemidler.
Lægemidlet interagerer med andre medikamenter, der er afgiftet af leverens cytochromoxidasesystem. Disse inkluderer antikonvulsiva, mange antibiotika og antifungale medikamenter. Aprepitant fremskynder warfarin metabolisme.
